[发明专利]硝苯地平的制备及其杂质分离方法与应用

权利要求书

1.一种硝苯地平制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤，如下式表示：

(1)环合：按1∶2.9∶6.54摩尔比的比例向反应釜中投入邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和甲醇，升温至60-70℃，保温搅拌30-45分钟，保温毕分批投入4.14当量的碳酸氢铵，全部投完后加热回流4小时进行环合反应，反应毕，搅拌冷却反应物至20℃-25℃过滤，弃滤液，固体用甲醇漂洗，得黄色固体即为硝苯地平粗品；

(2)精制：硝苯地平粗品用95％乙醇及活性炭精制，得到硝苯地平结晶产品。

2.根据权利要求1所述一种硝苯地平制备方法，其特征在于，所述步骤(2)精制方法为将硝苯地平粗品∶95％乙醇∶活性炭＝1∶5.2～5.8∶0.01重量比，加热回流30～60分钟，趁热过滤，滤液冷却至3-8℃，过滤，用95％乙醇漂洗，甩干得硝苯地平结晶产品。

3.根据权利要求2的方法，其特征在于，所述步骤(2)精制为将硝苯地平粗品∶95％乙醇∶活性炭＝1∶5.5∶0.01重量比，加热回流30～60分钟，趁热过滤，滤液冷却至4℃-6℃，过滤，用95％乙醇漂洗，甩干得硝苯地平结晶产品。

4.一种硝苯地平制备中分离的杂质6-甲基-2，4-二(2-硝基苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶-5-甲酸甲酯，结构如下：

所述杂质的¹H NMR测定结果：

所述杂质的¹³C NMR测定结果：

5.如权利要求4所述杂质6-甲基-2，4-二(2-硝基苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶-5-甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，该方法为：

将15.1g邻硝基苯甲醛和5.8g乙酰乙酸甲酯溶于70mL95％乙醇中，边搅拌边滴加7.8mL25％的氨水，滴完室温搅拌24小时；减压蒸去大部分溶剂，剩余物为化合物X和少量乙醇的混合物，滤出化合物X，并用95％乙醇重结晶，得浅黄色固体约2.3g，即为杂质6-甲基-2，4-二(2-硝基苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶-5-甲酸甲酯。

6.如权利要求4所述杂质6-甲基-2，4-二(2-硝基苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶-5-甲酸甲酯作为对照品，在检测硝苯地平相应杂质中的应用。