[发明专利]一种2-氨基噻唑-4-基乙酸盐酸盐的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制造方法，特别是一种头孢菌素类抗生素制造中所用中间体2-氨基噻唑-4-基乙酸盐酸盐的制造方法。 

背景技术

用化学式5表示的7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基-[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]二盐酸(头孢替安盐酸盐)是最初在美国专利第4755598号中公开的化合物，它是对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌表示良好抗菌作用的头孢菌素类抗生素，并且在韩国专利公告第80-1672号、第83-1415号等中已公开了其制造方法。 

【化学式5】 

在制造化学式5的化合物过程中，化学式1表示的2-氨基噻唑-4-基乙酸盐酸盐的制造，是制造化学式5的化合物过程中的重要环节，是关系其生产成本的关键。 

【化学式1】 

目前国内外文献尚无具体报道有关化学式1的制造方法。根据噻唑类化合物合成经验，其合成方法一般为三步法：以硫脲、α-卤代乙酰乙酸酯为原料，第一步直接闭环形成2-氨基噻唑-4-乙酸酯，然后第二步经碱性溶液皂化得到2-氨基噻唑-4-乙酸钠，再经第三步酸化成目标产物。反应过程如下： 

上述过程在有机溶剂里进行，经多次的酸碱反复处理才能得到相应的产物，该方法存在后处理复杂、环境污染大的缺点，通常要得到目标2-氨基噻唑-4-乙酸的后处理采用毛细电泳的方法，此方法比较复杂，并只限实验室进行，不适于产业化。现有的制造方法繁杂，对环境污染，产品收率低，产品成本高，对本身产品的纯度影响大，制造工艺急需改进。 

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明在发明人为解决以往技术问题进行了潜心研究获得的成果，提供一种新的的制造方法，能够在对环境更加友好的条件下将杂质的生成最小化，同时能够以高纯度和高收率制造出作为头孢菌素制造用 中间体用的2-氨基噻唑-4-基乙酸盐酸盐。 

本发明解决问题的技术方案是：一种2-氨基噻唑-4-基乙酸盐酸盐的制造方法，以硫脲、α-卤代乙酰乙酸酯为原料，在有溶剂的条件下进行分步反应，其特征是：分两步进行，第一步使化学式2所示的4-氯乙酰乙酸酯和化学式3所示的硫脲在水相中进行反应；第二步将第一步获得的白色晶体悬浮于冷浓盐酸中反应。 

其中， 

【化学式1】 

【化学式2】 

【化学式3】 

【化学式4】 

本发明用下述反应式表示： 

【反应式】 

作为溶剂可使用甲醇、乙醇，水或者它们的混合溶剂，以水为最佳。 

其中化学式2可以是甲酯、乙酯、叔丁酯等，以乙酯为最佳。 

4-氯乙酰乙酸酯和硫脲的摩尔比为1∶1至1∶1.5的范围。 

本发明的有益效果是，反应在更温和的条件下进行，并以高纯度和高收率制出作为头孢菌素的核心中间体的2-氨基噻唑-4-基乙酸盐酸盐；同时对作为起始物质使用的4-氯乙酰乙酸酯的处理容易且价格低廉，特别在反应中使用的溶剂是水这不仅有利于环境的改善，而且生产成本大幅度下降，有利于工业化开发。 

具体实施方式

第一步，在溶剂中使硫脲(化学式3)悬浮并冷却至-5℃～3℃，更优选冷却至O～3℃之后，搅拌15～30分钟，更优选搅拌20～30分钟。此时，作为溶剂可使用甲醇、乙醇，水或者它们的混合溶剂，但最优选水；接着，在上面已准备的硫脲溶液中，一边维持O～5℃更优选维持O～3℃，一边用2～3小时将4-氯乙酰乙酸酯(化学式2)慢慢添加，其中化学式2可以是甲酯、乙酯、叔丁酯等，但优选乙酯，在同一温度下搅拌2～3小时，控制4-氯乙酰乙酸酯和硫脲的摩尔比在1∶1至1∶1.5的范围，在该混合液维持在O～5℃更优选5℃以下中慢慢添加氨水使之PH值等于7～10，维持O～5℃搅拌O.5～1小时，制得白色晶体。将该白色晶体减压过滤，利用自来水洗涤，获得用化学式4表述的中间化合物 2-氨基噻唑-4-基乙酸酯。