[发明专利]一种包壳的核素标记蛋白微球及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种包壳的核素标记蛋白微球。属药物领域。

背景技术

据世界卫生组织(WHO)资料，全世界每年约有1000万新发肿瘤患者、600万人死于恶性肿瘤，而且恶性肿瘤的发病率还在以每年1.8-4％的幅度递增。恶性肿瘤已成为继心脑血管疾病，传染病之后居第三位的死亡原因。即使经过多年的努力，许多恶性肿瘤的预后仍未有显著的改善，在现在和今后很长一段时间内恶性肿瘤仍然是世界性的医学难题。在我国，由于过去乙型肝炎的流行，使乙型肝炎有直接病因病理联系的原发性肝癌的发病率极高，随着中国人民的生活水平提高，生活方式逐渐西化，胰腺癌和胆道癌及其他系统的恶性肿瘤的发病率也呈上升趋势，在现有的治疗手段下，大多数的肝胆胰系统的恶性肿瘤患者在发病一年内死亡，如中国的肝癌年发病30.6万人，年死亡30.0万人，美国的胰腺癌年发病3.3万人，年死亡3.2万人。如何治疗恶性肿瘤一直是医学研究的重点和难点。

目前恶性肿瘤的治疗方法主要包括手术切除，放射疗法、化疗和各种综合治疗方法，其中手术切除为首选的治疗方法，但大多数恶性肿瘤患者被诊断时已经处于肿瘤的中晚期，手术切除肿瘤的机会小，例如原发性肝癌手术切除率不到10％，胰腺癌不到15％，而手术切除不仅费用高，痛苦大，术后的预后也不理想。目前肝癌的术后5年生存率在20-45％，而胰腺癌的术后5年生存率不到15％，多数患者只能通过非手术方法治疗，而肝胆胰系统的恶性肿瘤因位置深，常规的外放射因肋骨的屏蔽而效果较差，又因肝脏和消化道对放射线非常敏感而容易遭受放射线损伤，使肝胆胰系统成为外放射治疗的相对禁区，肝胆胰恶性肿瘤对大多数化疗药物的敏感性低，例如美国国家食品药品管理局批准用于治疗胰腺癌的标准药物吉西他滨，治疗原发性肝癌的新药格里非尼，其临床有效率均不到20％。因此迫切需要寻求疗效显著的非手术治疗新方法。

大多数核素具有强烈毒性，⁹⁰Y、⁸⁹Sr具有强烈的亲骨性，一旦释出将聚集于骨组织内，破坏骨髓组织，有导致再生障碍性贫血的可能性；³²P可被机体大多数组织吸收，而引起机体广泛的损伤，所以目前世界上近距离放射治疗的载体均采用金属、玻璃、陶瓷等，将核素烧结埋藏于其内，以减少核素的释放，核素分布性差，载体在活体内不能降解，该技术操作复杂，且价格昂贵。目前国外用于治疗肿瘤的核素药物有：⁹⁰Y玻璃微球于1999年通过美国食品药品监督管理局(FDA)认证，用于治疗无法手术切除的肝癌患者。⁹⁰Y树脂微球于2002年通过美国食品药品监督管(FDA)认证，与氟尿嘧啶联合治疗结肠直肠癌的肝转移癌。¹²⁵I核素粒子已经通过美国食品药品监督管理局(FDA)认证转用于前列腺癌的治疗。⁹⁰Y玻璃微球半衰期较短(64.1小时)，放射性比活度不高。⁹⁰Y玻璃微球释放纯β射线无法体外监测，故必须同时使用锝-99(^99mTc)标记的蛋白微球来确定肿瘤的血供和放射性瘤肝比，⁹⁰Y玻璃微球必须在专用的直线加速器中活化后才能获得放射性活性，其较短的半衰期和昂贵的活化设备限制了其只能在较大的医学中心使用。⁹⁰Y玻璃微球为国外专利产品，价格昂贵，国内难以推广。上述核素粒子或微球均以金属或玻璃为载体，由于核素烧结埋藏于载体中，不会出现脱标情况，但是，玻璃比重大，灌注相对困难，分布不佳，放射性瘤∶肝比(T∶N)相对较低。金属或玻璃无法降解，长期滞留于活体内，既影响再次灌注治疗，其远期的组织损伤效应也有待观察；比如³²P玻璃微球能导致肝汇管区结缔组织增厚，临床上患者出现难以忍受的腹胀症状。

近年来国内部分大医院开始引进美国公司生产的¹²⁵I金属包壳核素粒子，通过瘤内植入的方式治疗多种实体恶性肿瘤，特别是胰腺癌、肝癌、骨肿瘤等已经取得较好的效果，但该粒子十分昂贵，国内售价400多元人民币一颗，一个患者完成治疗通常总费用达到2-3万，该公司目前在中国的年销售额已达十亿元以上。