[发明专利]胰岛素在制备促进颌骨组织愈合的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及胰岛素的一种药用用途。具体而言，本发明涉及胰岛素可以作为促进动物颌骨组织愈合的药物。本发明首先将胰岛素作用于颌骨组织的体外培养细胞，促进了颌骨成骨细胞的增殖；其次，本发明将胰岛素局部给药作用于颌骨组织，胰岛素增强了大鼠拔牙窝颌骨组织愈合的能力。

背景技术

胰岛素由51个氨基酸组成A，B两条肽链，A链含21个氨基酸，B链含30个氨基酸，两条肽链之间借两个二硫键联结，A链的第6与第11位氨基酸之间也有一个二硫键[Lu H，Kraut D，Gerstenfeld L et al.Diabetes interferes with the bone formation by affecting the expression of transcription factors that regulate osteoblast differentiation.Endocrinology.2003，144(1)：346-52.Yuksel，E.，Weinfeld.A.B.，Cleek.R.et al.Increased free fat-graft survival with the long-term，local delivery of insulin，insulin-like growth factor-I，and basic fibroblast growth factor by PLGA/PEG microspheres.Plast.Reconstr.Surg 2000，105(5)：1712-1720.]。人胰岛素分子量为5.7KD，等电点为pH5.6。在酸性环境(pH2.5-3.5)较稳定，在碱性溶液中易被破坏，可形成锌、钴等胰岛素结晶。又由于其分子中酸性氨基酸较多，可与碱性蛋白如鱼精蛋白等结合，形成分子量大、溶解量低的鱼精蛋白锌胰岛素。此种制剂注入皮下或肌肉吸收较慢，作用时间长，为长效胰岛素。从胰岛分泌的胰岛素，经门脉进入肝脏，40％-50％在肝内分解，其余进入体循环分布于全身。从静脉注射胰岛素，90％在20min内从血液中消失，绝大部分被组织吸收或被肝脏灭活。胰岛素的生理作用主要为促进合成代谢，主要靶器官是肝脏、脂肪组织、骨骼肌[Krakauer JC，McKenna MJ，Buderer NF，et al.Bone loss and bone turnover in diabetes.Diabetes.1995，44(7)：775-782.Bouillon R，Bex M，Van Herck E et al.Influence of age，sex，and insulin on osteoblast function：osteoblast dysfunction in diabetes mellitus.Clin Endocrinol Metab.1995，80(4)：1194-1202.Rosen CJ，Ackert-Bicknell CL，Adamo ML et al.Congenic mice with low serum IGF-I have increased body fat，reduced bone mineral density，and an altered osteoblast differentiation program.Bone.2004.35(5)：1046-1058.]。胰岛素使进食后吸收的葡萄糖大量转化成糖原贮存，抑制糖原异生。在对蛋白质代谢调节方面，胰岛素主要对蛋白质合成和贮存起作用，它通过与受体结合能促进氨基酸转运入细胞，并作用于核糖体，增加核糖核酸和脱氧核糖核酸生成，从而进一步增加蛋白质合成[Devlin，H.J.Hoyland，J.F.Newall et al.Trabecular bone formation in the healing of the rodent molar tooth extraction socket.Bone Miner Res.1997，12(12)：2061-2067.]。胰岛素虽然是目前治疗糖尿病的主要药物，但是它分子量大，半衰期短，脂溶性差，不易透过生物膜，易被胃肠道的酶所降解，所以迄今为止胰岛素最为广泛的使用途径是以注射用药为主。采用胰岛素治疗可缓解糖尿病对口腔局部种植体愈合的不利影响，减轻种植体周围因糖尿病而发生的病理变化[Boney，C.M.，Moats-Staats，B.M.，Stiles et al.Expression of insulin-like growth factor-1(IGF-1)and IGF-binding proteins during adipogenesis.Endocrinology.1994，135：1863-1868.Bouxsein ML，Rosen CJ，Turner CH et al.Generation of a new congenic mouse strain to test the relationships among serum insulin-like growth factor I，bone mineral density，and skeletal morphology in vivo.Bone Miner Res.2002，17(4)：570-579.]，增强种植体骨愈合能力成为糖尿病患者牙种植治疗的关键。