[发明专利]一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用

说明书

技术领域

本发明涉及一组取代双芳基化合物，还涉及所述化合物的制备方法，和在广谱抗病毒，尤其是抗肝炎病毒、抗呼吸道病毒和肠道病毒及抗艾滋病病毒中的应用。

背景技术

目前，临床上应用的抗病毒药物，其作用靶点均为病毒蛋白，作用机制为抑制病毒的复制或阻断病毒的侵入。病毒是“移动的靶”，依靠不断变异逃避药物攻击。以病毒蛋白为靶点的药物均造成病毒变异和耐药，已成为世界性难题。同样，目前临床应用的治疗乙型病毒性肝炎的6个药物，除干扰素外，其结构类型均为核苷类似物，作用靶点均为病毒蛋白DNA多聚酶，长期用药后会产生严重耐药问题，导致治疗失败。多药联合应用(鸡尾酒疗法)可大大降低患者病毒载量，减缓耐药发生，但最终还是难免发生耐药；新上市品种在抗耐药毒株上会有一定优势，但随着临床使用时间的延长，耐药性还是无法避免。因此，对付病毒耐药是当前要解决的主要课题。另外，一些RNA病毒(如柯萨奇病毒、流感病毒和EV71病毒等)引起的病毒性疾病仍缺乏有效的临床治疗药物，因此，目前急需开发一些更加方便、有效和副作用较少的新药，以补充现有抗病毒药物的治疗应用。

从1998年批准干扰素和利巴韦林联合应用治疗丙型肝炎后至今仍无新抗病毒药物上市，且干扰素和利巴韦林联合应用治疗效果有限，有近半数患者在联合治疗后无应答，同时很多患者不能耐受该联合疗法的副作用，如贫血、疲劳、抑郁症等，而且有很高的复发率。因此，目前急需开发一些更加方便、有效和副作用较少的新药，以补充现有的治疗方案。

随着病毒学和细胞生物学研究的不断深入，大量研究成果表明，在生物进化的漫长过程中，宿主细胞普遍形成针对不同病原病毒的防御体系，而病毒也会形成特异性的拮抗机制，来实现对宿主细胞抑制作用的逃避。病毒和宿主细胞之间相互依存和相互拮抗关系，特别是病毒复制相关细胞因子已经成为目前国际上医学生物学基础和应用研究中最为前沿的方向和发展最为迅速的领域。

发明人在广谱抗病毒药物筛选研究中，发现并证实取代双芳基化合物具有广谱抑制病毒的活性，尤其是抑制乙型肝炎及丙型肝炎病毒复制、抑制呼吸道病毒和肠道病毒及抗艾滋病病毒的作用。发明化合物的作用靶点可能不同于现存的抗病毒药物，后者多作用于病毒酶，而本发明所述化合物则可能是基于新型的细胞机制而发挥广谱抗病毒作用。本发明所述化合物及其作用，迄今为止未见有国内外相关文献的报道。发展针对细胞因子为靶点的新型抗病毒化合物，对于解决病毒耐药性问题可望取得突破性进展，从而为临床提供更有效的新型广谱抗病毒药物。

发明内容

本发明的主要目的在于，通过对一组取代双芳基化合物的构效研究，以及活性化合物的作用机制研究，筛选获得一类新的以细胞因子为靶点的广谱抗病毒化合物及其药用盐，该类化合物不仅具有显著的广谱抗病毒活性，还具有低毒，药学性质好等优点。

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一组取代双芳基化合物或其药用盐，具有以下通式(I)所示结构：

其中：

X代表-C(O)-、-CH₂C(O)-、-OCH₂C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(OH)(R₁₀)-或-CH(R₁₀)-，Y代表-O-、-S-、-CH(R₁₁)-、-N(R₁₂)-或单键；所述R₁₀，R₁₁代表氢、烃基、芳烷基、芳氧烷基或芳硫烷基，R₁₂代表氢、烃基、卤代烃基、酰基、羟基烃基、氨基烃基、磺酰基。

其中，当X代表-C(O)-、-CH₂C(O)-、-OCH₂C(O)-时，Y代表-O-、-CH(R₁₁)-、-N(R₁₂)-或单键；当X代表-S(O)-、-S(O)₂-时，Y代表-O-或-N(R₁₂)-；当X代表-C(OH)(R₁₀)-时，Y代表-CH(R₁₁)-或单键；当X代表-CH(R₁₀)-时，Y代表-O-、-S-或-N(R₁₂)-。