[发明专利]能输送生物活性物质的合成小分子化合物及其应用

说明书

本申请是申请日为2009年5月22日，申请号为200910043494.0，发明名称为《能输送生物活性物质的合成小分子化合物及其应用》的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种能将生物活性物质(包括化学合成活性物质)输送至生物体内的小分子化合物及其应用。

背景技术

具有生物活性的物质可通过数种途径输送到生物体内，但究竟何种方法可以达到输送目的往往受制于输送时的客观条件。

大多数具有生物活性的物质（如降钙素、干扰素、胰岛素、特殊的黏多糖、肝素、肝素类似物等）的临床常用给药途径为注射用溶液剂和冻干粉针剂，给药途径比较单一，且频繁给药，患者顺应性差。目前，此类物质口服给药的最大问题是机体的物理、化学和生物学屏障影响其递送。比如，蛋白质类药物是不可以采用口服方式给药的，这主要是因为这类药在经过消化道被吸收进入血循环以前，往往被强烈的胃酸水解或被胃肠道的多种消化酶所降解，从而失去生物活性。几乎所有天然多肽、蛋白质、多糖、磷脂和类脂等都在肠胃中降解成小单元而被肠道吸收。

因此，在设计具有生物活性的分子口服给药途径时就必需考虑这些客观条件，使用一些可行的方法来减少这类药在肠胃中的降解。

常用的方法是使用促渗剂，如表面活性剂、脂肪酸或胆盐，增加粘液层和上皮细胞层的通透性，扩大细胞间隙。最常用的口服吸收促进剂是胆盐和脂肪酸，也有人使用水杨酸钠。该类物质的最大缺点是无选择性地作用于脂质表面而可能使所有小肠内容物成分包括各种毒素和生物病原体进入血液，也有潜在的细胞膜溶解和局部炎症等毒性；几乎所有多肽药物和黏膜传递都需要促渗剂，其种类繁杂，存在问题是如何降低刺激作用以及长期使用是否影响上皮完整性，给黏膜造成直接损伤，故其在临床上的应用受到限制。

应用蛋白酶抑制剂可阻止胃肠消化酶对胰岛素等的破坏，常用的酶抑制剂有甘胆酸钠、卡莫司他甲磺酸盐、杆菌肽、抑肽酶、大豆胰酶抑制剂等，前3种效果较佳,主要影响蛋白酶集中的大肠段的吸收。但酶抑制剂在显著提高蛋白多肽类药物口服给药生物利用度的同时，也会带来很多不良反应。即使忽略其全身性不良反应，它还会对胃肠道内营养蛋白的消化吸收产生影响，对胃肠道蛋白酶的抑制作用产生反馈调节，从而刺激酶分泌，长期治疗还会导致脾脏肥大和增生；酶抑制剂在肠道内还易被稀释，因此使用量就必然加大，而使用量过大可导致各种系统的毒性反应。

通过调整紧密连接的通透性，可以提高大分子药物在细胞间隙的通过率，但结果表明，很多物质虽然能松弛紧密连接，显著提高药物在细胞间隙的透过性，却同时出现安全性问题。紧密连接一旦被打开，除了药物能够通过，一些在消化道中有毒或有害的蛋白也会通过。因为很多生物药均用于慢性病治疗，长期吸收有害蛋白是这一途径必须关注的问题。对大分子药物的理化性质进行修饰，通过制备前药或类似物的方法，可以避免蛋白酶或消化道内其他酶对多肽蛋白类药物的降解。例如，亲脂化将药物与一个脂溶性化合物以共价或非共价的形式结合，增加多肽蛋白类药物的脂溶性，或与聚乙二醇( PEG)结合，会增加药物的水溶性，可保护药物免受消化系统蛋白酶的降解。前体药物的应用在很大程度上拓宽了蛋白多肽药物的应用范围，但修饰剂呈现多种聚合，选择性不够高，修饰后的药物Mr 分布宽、活性低、稳定性有时不够理想成为突出问题；加之其结构复杂性和缺乏有效合成工艺，均是瓶颈。

利用转运-载体分子，将其与多肽蛋白药物结合，从而被消化道中内源性的细胞-转运系统所识别，可以提高多肽蛋白类药物的口服生物利用度，这种转运原理与细胞膜上的载体介导和受体调控性的细胞内吞作用有关，能够特异性地识别介导或内吞与大分子药物连接的配体，从而达到对大分子药物的跨膜转运。比如，将药物与某种二肽结合，这种二肽能被细胞膜上的肽-内流载体所识别介导，从而实现目标大分子的跨膜转运，使大分子药物的口服生物利用度提高。外排载体，比如P糖蛋白，能严重影响一些大分子药物，如多肽的口服吸收。因此，采用P糖蛋白抑制剂，可能会在一定程度上增加对P糖蛋白底物的口服吸收。不过，总体上讲，细胞膜载体的识别介导只能实现一些分子量相对较小的分子的跨膜转运。相反，受体调控的细胞内吞机制却基本不受分子大小的影响。

细胞穿透性多肽 (CPP)可能是通过与目标物质进行杂合，从而帮助小分子、大分子、脂质体和纳米粒等，透过细胞或组织。有研究认为, CPP的作用机制可能是通过直接干扰细胞膜的脂质双分子层结构或细胞内吞作用，将被传送的物质递送到细胞质内。但到目前为止，对CPP递送方法的研究还缺乏足够的体内数据支持，它们在治疗过程中对药物的递送机制和作用也不明确。