[发明专利]氨基酸氮二甲基衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种氨基酸氮二甲基衍生物的制备方法，尤其涉及一种L-苏氨酸与L-丝氨酸氮二甲基化衍生物的制备方法。

背景技术

近年来，由于氨基酸生产技术的不断发展，大部分氨基酸可以大量而廉价获得，这就促进了具有新机能、新性质的氨基酸衍生物的研究。氨基酸氮取代或碳取代的衍生物以及金属配合物等，大多具有生物及生理活性，如抗菌性，抑制肿瘤等。由氨基酸N-甲基化的单个或多个肽构成的化合物，如蛋白质，在药物化学中有广泛应用。由于N的甲基化限制了多肽骨架的灵活性，从而减少形成异构体的数目，故这类化合物对于获得多肽的骨架结构形式和结构活性信息都有重要作用。而且氨基酸的二甲基衍生物与他的母体具有明显不同的性质，后者在高温下熔化并分解，而二甲基衍生物的熔点比分解温度低很多；甲基化以后也会使溶解性有显著提高。除了少数的氨基酸外，大部分都不会溶解于乙醇和丙酮，而他的二甲基衍生物却很容易溶解于乙醇，在丙酮中会有一定的溶解性。甲基化的氨基酸更容易溶解在水里，例如，N，N-二甲基的酪氨酸在水里的溶解性是酪氨酸的五十倍多。

尽管通常所用的甲基化试剂对许多氨基酸的甲基化都有一定的研究，但由于氨基酸特殊的结构和性质，要使其转变为二甲基的衍生物得不到令人满意结果。例如，碱的存在下碘甲烷很容易导致季铵盐的生成，有时候伴随着单甲基化与双甲基化混合物生成，难于分离；重氮甲烷会生成甲酯或单、双甲基化以及相应的季铵盐的混合物；还原胺化法是一种较好的方法，但用NaBH₃CN做还原剂时，多数反应要控制pH值在6～8，先生成亚胺离子，且产品总是含有少量的有毒物质——氰化物。

L-苏氨酸与L-丝氨酸都是人体必需的氨基酸，且都含有三个反应性官能团-羟基，氨基及羧基(丝氨酸比苏氨酸仅少一个甲基)，在氮二甲基化时，不仅要考虑到氮的单甲基化及季铵盐的生成，还要避免同样有亲核性的羟基的竞争反应，且生成的氨基酸氮二甲基化衍生物可作为药物中间体，具有抗菌性和能抑制肿瘤。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氨基酸氮二甲基化衍生物的制备方法。

本发明氨基酸氮二甲基化衍生物的制备方法，，是将氨基酸与甲基化试剂多聚甲醛加入到反应器中，通氮气保护，于室温下反应10～60分钟；加入甲酸作为还原剂，于70～100℃反应2～5小时，升温至100～120℃，反应20～60分钟，得到黄色黏稠状液体；将该黄色黏稠状液体减压蒸馏，除去过量的甲酸，残留物用乙醇重结晶，得到白色晶体即为目标化合物；

所述氨基酸与多聚甲醛、甲酸的摩尔比为1.0∶2.0∶5.0～1.0∶3.4∶5.0。

所述氨基酸为L-苏氨酸与L-丝氨酸。

本发明的产物通过红外，核磁共振氢谱，碳谱等证实了其结构。

本发明相对现有技术具有以下优点：

1、本发明以多聚甲醛为甲基化试剂，以草酸为还原剂，根据Eschweiler-Clarke原理，在过量甲酸存在下，甲醛与一级胺或二级胺反应，生成N-甲基化的胺，通过还原胺化法将L-苏氨酸与L-丝氨酸选择性的氮二甲基化，得到L-苏氨酸与L-丝氨酸的氮二甲基化衍生物。由于选择适当的甲基化试剂，还原剂，物料比，在反应过程中无酯化、单甲基化及季铵盐生成。

2、反应过程简单，原料廉价无毒，并且有较好的产率及选择性。

下面以L-苏氨酸为例，通过具体实验对制备氨基酸氮二甲基衍生物的反应条件进行优化。

1.仪器与试剂

1.1仪器

GKLPM-L053型旋转蒸发仪

FTS2000型红外分光光度仪(KBr压片)

BrukeDRX400型核磁共振仪(TMS为内标，D₂O或DMSO为溶剂)

X-4数字显示显微熔点测定仪型熔点仪

1.2试剂

L-苏氨酸(98％)，L-丝氨酸(98％)，上海晶纯试剂有限公司

多聚甲醛(分析纯)：天津化学试剂有限公司

甲酸(分析纯)：天津化学试剂有限公司

无水乙醇(分析纯)：天津化学试剂有限公司

2.实验条件的优化选择

L-苏氨酸含有羟基，羧基和氨基三个官能团，因此，他的N烷基化存在着与羟基的竞争反应，必需合理的控制反应条件及反应物的投料比，才能生成N，N-二甲基的苏氨酸衍生物。

2.1反应物的量之比对产物产率的影响

根据Eschweiler-Clarke反应，甲酸必须过量，为了减少单甲基化副产物的量，多聚甲醛的量也必须过量，但过量太大，产率反而下降，如表1所示。