[发明专利]2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸的制备方法

说明书

本申请是由巴斯福股份公司于2005年12月1日提交的国际申请号为PCT/IB2005/003622的发明名称为“通过新型合成中间体制备苯甲酸衍生物的方法”的国际申请的分案申请。该国际申请PCT/IB2005/003622进入中国国家阶段的日期为2007年8月22日，国家申请号为200580048574.5。

发明领域

本发明的主题是制备2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸及其衍生物，包括其酰氯和新型合成中间体。特别地，本发明的主题是通过以下方式制备上述衍生物的方法：通过将2-氯-4-氟三氯甲苯硝化和将如此得到的所述新型合成中间体转化成其酸和衍生物(包括对应的酰氯)，或者通过包括将所述2-氯-4-氟三氯甲苯硝化和同时水解的方法。本发明的一个主题类似地是将所述三氯甲苯合成中间体转化成相应的三氟甲苯衍生物。

背景技术

2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸是已知的制品。

其制备方法在现有文献中有述，其仅仅通过2-氯-4-氟苯甲酸的硝化，正如在例如WO87/07602、EP0863142和WO01/83459中报道的。

所述反应具有相当多的缺点，这包括起始物质2-氯-4-氟苯甲酸为固体和因此与在室温下的液体化合物相比不易处理的事实。此外，其硝化反应需要大量硫酸和此外，2-氯-4-氟苯甲酸的硝化会导致产生相当多的杂质，例如不希望的副产物。

发明简述

本发明的目标是通过相对于前述参考文献中描述的硝化方法而言新型和独到的制备方法提供2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸及其衍生物(包括酰氯)的替代合成方法，其还可克服所述硝化方法的缺点。

事实上，现在已发现可以通过不是将对应的非-硝化酸硝化而是将2-氯-4-氟三氯甲苯硝化而制备2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸，所述反应经由2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯进行，该物质是容易转化成所希望的酸或其酰氯或者转化成其他可能化合物的新型和多用途反应中间体。

发明详述

因此，根据其一方面，本发明的目的涉及用于制备2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸及其式(I)衍生物的方法：

其中：

-R为-COOH、-COOR’、-CO-Hal、-CONR”R”’、-COSR”’或-CN基团，

-Hal代表卤原子，

-R’代表线型或支化的烷基、烯基或炔基；任选取代的芳基；

-R”和R”’独立地代表氢原子；线型或支化的烷基、烯基或炔基；任选取代的芳基或芳基烷基；

所述方法包括：

a)将式(II)2-氯-4-氟三氯甲苯：

与硫酸硝酸混合物(sulfonitric mixture)反应以得到式(III)2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯中间体化合物：

b)水解所述中间体以得到其中R为-COOH的式(I)酸；和任选地，

c)将如此得到的所述酸转化成其衍生物。

根据本发明，卤素是指选自氯、溴、氟和碘的取代基，并且氯是特别优选的取代基。

特别地，可根据下面任一步骤进行其中R为-COCl(R＝其中Hal＝氯的-CO-Hal)的式(I)化合物的制备，这些步骤包括：

c’)使用典型氯化剂处理其中R为-COOH的式(I)酸；或作为选择

c”)将式(III)2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯与2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸(式(I)，其中R为-COOH)以约1/1的摩尔比进行反应；或仍作为选择

c”’)将式(III)2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯与水在合适催化剂存在下或在弱酸性介质中进行反应，

所述步骤(c’)、(c”)和(c”’)提供了其中R为-COCl的式(I)化合物。

线型或支化的烷基、烯基和炔基的实例包括低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等，只要可能，其任选地为单不饱和或多不饱和的。

任选取代的芳基和芳基烷基的实例包括苯基、萘基、联苯基、苄基等，其任选被线型和支化的烷基、烯基或炔基单取代或多取代、任选被卤素或被官能团如羧基(任选酯化的)、伯胺、仲胺或叔胺等单取代或多取代。所述起始原料式(II)2-氯-4-氟三氯甲苯是容易测量的液体制品，其制备在文献如US 4,711,905(第17栏)中有述，在该文献中其经由相应甲苯衍生物的光氯化而合成。