[发明专利]阿莫西林缓释固体药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，具体涉及阿莫西林缓释固体组合物及其制备方法，该组合物包括含有阿莫西林的速释单元，含有阿莫西林的第一个延迟释放单元和含有阿莫西林的第二个延迟释放单元，其特征在于：两个延迟释放单元各自为由含有阿莫西林的丸芯、涂于该丸芯表面的内层的pH敏感包衣材料和外层亲水性包衣材料组成的微丸或颗粒，其中，第一个延迟释放单元和第二个延迟释放单元的pH敏感包衣材料不相同，其中第一个延迟释放单元包衣材料pH敏感释放点pH≥5.0，第二个延迟释放单元包衣材料pH敏感释放点pH≥6.0。

技术背景：

阿莫西林一日一次控释片，由MiddleBrook公司开发，商品名为MOXATAG，在2008年1月23日获FDA批准上市，用于治疗成人及12岁以上儿童化脓链球菌引起的咽炎和(或)扁桃体炎(通常称为链球菌喉)，临床实验结果表明其相对于阿莫西林普通制剂以及普通的缓释制剂具有可以降低抗生素的用药量、减少用药次数、降低耐药性的产生、提高抗生素的抗菌效力、降低药物副作用的发生率、可以缩短治疗周期、改善老年患者和儿科患者给药方案。

阿莫西林的结构式：

化学名为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸。

US6544555、US6669948、US6723341一种阿莫一日一次阿莫西林缓释制剂，由速释部分和两种或两种以上的延迟释放部分构成，延迟释放为pH敏感触发型，即在微丸表面涂覆一层pH敏感衣膜，这几部分加入一定填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂混合均匀压片或填充胶囊，各个不同的释放部分在不同的时间释放，获得不同的Cmax。

WO2008069806A1、CN101563466A、WO2007067770A2也公开了制备一种至少含有一种修饰释放的阿莫西林制剂，该制剂由速释部分和两种延迟释放部分构成，延迟释放为pH敏感触发型，即在微丸表面涂覆一层pH敏感衣膜，将这几部分加入一定填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂混合均匀压片或填充胶囊，各个不同的释放部分在不同的时间释放，各个部分的Cmax不相同。

本发明人在研究阿莫西林缓释制剂的过程中发现，按照专利US6544555、US6669948、US6723341、WO2008069806A1、WO2007067770A2所述的处方工艺得到的阿莫西林控释片，体外实验结果表明该片剂崩解后呈现pH敏感包衣微丸彼此粘连，在延迟释放部分初期释放度较压片前明显偏低，这明显影响药物的起效时间和疗效。

本发明人在研究阿莫西林缓释制剂的过程中，发现微粒(片剂或微丸)用丙烯酸树脂包衣之后会因发粘而聚集，从而影响阿莫西林的释放度，在采用常规方法如采用疏水性物料如滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁等直接混合或将其混悬在适当的溶剂中喷涂在片剂、微丸的表面上，仍不能有效的防止衣膜之间粘连，而意外发现采用亲水性包衣材料喷涂丙烯酸树脂pH敏感衣膜表面上，却能有效的防止衣膜之间粘连，从而解决阿莫西林控释片的延迟释放部分初期释放度较压片前明显偏低的问题。

本发明人在US6544555、US6669948、US6723341、WO2008069806A1(其中国专利公开号为CN101563466A)、WO2007067770A2的基础上，通过分别将亲水性的包衣材料喷涂在两种不同pH敏感包衣的衣膜之上，然后组合压片或直接填充胶囊，并进行亲水性包衣材料包衣前后体外释放度对比研究。最终实验结果表明将亲水性的包衣材料喷涂在两种不同pH敏感包衣的衣膜之上，然后组合压片或直接填充胶囊，当片剂或胶囊崩解之后，pH敏感包衣微丸彼此分离，在延迟释放部分初期释放度较未压片未见明显的差异，从而完成本发明。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种阿莫西林缓释固体药物组合物，该项组合物明显提高阿莫西林pH敏感包衣微丸压片后在释放初期的释放度。

为实现本发明的目的，提供了以下实施方案。