[发明专利]一种兰瑞肽长效注射微球制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种长效兰瑞肽注射微球制剂及其制备方法。

背景技术

肢端肥大症是由于生长激素过度生成而导致的一种罕见的疾病，临床呈慢性进展，主要表现为软弱乏力，通常是由于生长激素(GH)分泌性垂体细胞腺瘤所致。如果GH的过度生成发生在青春期之前，会导致巨人症，若发生在青春期之后，则疾病表现得较为隐匿。易见的疾病特征性表现为渐进性的骨骼生长，手足增大，皮肤增厚，颜面粗糙。而如心脏肥大、高血压、恶性睡眠呼吸暂停等这些威胁病人生命的情况则相对不易观察到。

垂体腺瘤就是发生在脑垂体上的肿瘤，是常见的神经内分泌肿瘤之一，约占中枢神经系统肿瘤的10～15％。绝大多数的垂体腺瘤都是良性肿瘤。生长激素型垂体腺瘤由于生长激素分泌过多，导致四肢、肌肉和内脏过度生长。在青春期骨骺未融合前表现为巨人症，成人则表现为手脚变大，头颅及面容宽大，颧骨高，鼻肥大，唇增厚，皮肤松弛、粗黑、毛发增多，并出现声音嘶哑、睡眠打鼾及睡眠呼吸暂停综合征。

生长抑素(Somatostain，ST)可以抑制生长激素的释放，可用于肢端肥大症和生长激素型垂体腺瘤的治疗，但由于天然生长抑素体内半衰期非常短(1～7min)，且无器官特异性，停药后易引起生长激素等分泌过度，长期应用ST可导致肠道吸收不良和葡萄糖耐受性降低，因此ST的临床作用一直受到限制，妨碍了其在临床上的应用。

因此，人们致力于研究和合成生长抑素类似物(Somatostatinanalogue，STA)。与天然ST相比，STA具有作用相对单一、血浆半衰期长、作用持久、使用方便等优点。这些生长抑素类似物有数百种之多，几乎均为多肽，依残基个数分为六肽、七肽、八肽、十四肽等。目前临床应用的主要是八肽，包括奥曲肽和兰瑞肽。

兰瑞肽是一种新型的生长抑素(ST)八肽类似物，它是许多内分泌、神经内分泌、外分泌和旁分泌机能的肽抑制剂。研究表明，它可能主要是通过与生长抑素受体(SMR)结合发挥作用，对外周(垂体和胰腺)SMR具有很好的亲和力，而对中枢受体的亲和力较弱。临床上用于外科手术和放射治疗效果不佳的肢端肥大症和生长激素型垂体腺瘤患者的长期治疗。兰瑞肽最早由法国益普生制药集团研制，于1994年首先在法国用于临床，2002年在我国上市，制剂为注射用粉针。

由于肢端肥大症和生长激素型垂体腺瘤均需要长期治疗，但长期注射给药，使患者苦不堪言，治疗的依从性很差，虽然经美国FDA批准，国外已有兰瑞肽长效缓释制剂上市，可以每2周或4周给药一次，但由于该长效缓释制剂工艺复杂，生产成本高，价格居高不下，给临床全面推广带来了很大的困难。因此，临床亟需一种成本较低的兰瑞肽长效制剂，从而能够延长给药时间，以提高患者的依从性并降低治疗费用，减轻患者负担。

发明内容

本发明的目的在于提供一种兰瑞肽长效注射微球制剂，其能够达到长效缓释兰瑞肽的效果，使给药时间延长至2个月。

本发明的目的还在于提供所述兰瑞肽长效注射微球制剂的制备方法。

为了实现本发明的目的，本发明的兰瑞肽长效注射微球制剂，其采用如下重量份的原料制成：兰瑞肽或其盐10～400份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物100～4000份、稳定剂0.1～50份、赋形剂50～5000份、表面活性剂0.1～200份。

其中，优选的是：兰瑞肽或其盐50～250份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物500～2500份、稳定剂5～25份、赋形剂500～3000份、表面活性剂1～100份。

更优选的是：兰瑞肽或其盐70～200份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物700～2000份、稳定剂10～20份、赋形剂750～2500份、表面活性剂20～50份。

本发明所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的含量单位。

本发明所述的兰瑞肽或其盐作为长效注射微球制剂的活性成分，其中，所述兰瑞肽是具有如下结构的生长抑素八肽类似物：

所述兰瑞肽的盐为药学上可接受的盐均可，可以是有机酸盐或无机酸盐，如盐酸盐、醋酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐或琥珀酸盐中的一种或多种；优选为醋酸盐。

本发明所述的聚乳酸-羟基乙酸共聚物是由乳酸及乙醇酸单体按一定比例混合后，在一定温度、压力及催化剂作用下单体开环聚合而成的共聚物，具有良好的组织相容性、生物可降解性和可塑性。