[发明专利]双氢青蒿素β-环糊精包合物及其制备方法和含有该包合物的抗疟疾药物

说明书

技术领域

本发明涉及双氢青蒿素β-环糊精包合物，本发明还涉及该包合物的制备方法和含有该包合物的抗疟疾药物。

背景技术

疟疾作为最凶险疾病之一仍在全球(尤其在热带地区)广泛流行，威胁人类的健康，形势严峻。随着抗药性的加剧和人类生存环境的变化，疟疾目前的流行形势比30年前还要严重，涉及的国家有100多个，30亿人口，每年临床诊断病例达5亿人次；其中90％发生在非洲，约7％发生在印度、巴西、斯里兰卡、东南亚、哥伦比亚和所罗门群岛，死亡人数超过100万，绝大多数是非洲5岁以下的儿童；疟疾严重威胁着发展中国家的经济发展，是造成贫穷的主要根源之一。WHO推荐使用青蒿素药物与其他类药物联合治疗疟疾，简称ACT疗法，作为一线抗疟疾药物。双氢青蒿素是青蒿类的衍生物，为体内的最终有效形式。青蒿素类药物的抗疟机理之一是与活性氧有关，活性氧的产生导致原虫膜系统的损害，从而原虫代谢功能紊乱直至死亡。通过对双氢青蒿素的影响因素考查，得知双氢青蒿素对高温极为敏感，双氢青蒿素原料的稳定性试验结果表明，双氢青蒿素受温度影响较大，30℃±2℃且相对湿度60％±5％条件下6个月有关物质即不符合规定；另外，双氢青蒿素不溶于水，药物的溶出度不好，从而导致药物的人体吸收效果不好，生物利用度低。对于口服药物制剂，大多数药物只有在胃液或肠液中形成分子状态才能通过胃肠粘膜壁并被吸收至血液循环发生治疗作用，在很多情况下，如果口服药物的特性溶解度小于1mg/ml就可能出现吸收问题。

β-环糊精是由7个葡萄糖单元结合形成的截锥体的环状化合物，具有内腔疏水外壁亲水的特性。目前，国内外也有很多关于β-环糊精的包合技术的文献报道，但未见有双氢青蒿素与β-环糊精包合的公开报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种溶解度和稳定性好的双氢青蒿素β-环糊精包合物，以及该包合物的制备方法和含有该包合物的抗疟疾药物。

本发明所述的双氢青蒿素β-环糊精包合物，含有双氢青蒿素和β-环糊精，其中双氢青蒿素和β-环糊精的重量比为1∶5～80。

上述双氢青蒿素和β-环糊精的重量比优选为1∶16～45。当双氢青蒿素和β-环糊精的重量比为1∶16～45时，所得包合物的溶解度大，包合率高，β-环糊精用量最少。

本发明所述的双氢青蒿素β-环糊精包合物的制备方法，取配比量的双氢青蒿素溶于乙醇或丙酮中，它们的重量体积比为1g∶50～150ml，得到双氢青蒿素乙醇或丙酮溶液，备用，再取配比量的β-环糊精溶于蒸馏水中，使β-环糊精生成饱和水溶液；在搅拌条件下向β-环糊精饱和水溶液中加入双氢青蒿素乙醇或丙酮溶液，继续搅拌或超声1～4h，静置过夜，挥去乙醇或丙酮，过滤，滤液冷冻干燥或减压低温干燥，即得双氢青蒿素β-环糊精包合物。

所述的冷冻干燥或减压低温干燥按常规工艺进行。

本发明还提供一种抗疟疾药物，该药物含有上述双氢青蒿素β-环糊精包合物和磷酸哌喹，所述双氢青蒿素β-环糊精包合物和磷酸哌喹的重量比为1∶1～10。它们优选的重量比为1∶6～9。

上述抗疟疾药物可加入常规辅料制成片剂、颗粒剂或胶囊剂，制备各种剂型时的工艺为所要制备剂型的常规工艺。

与现有技术相比，本发明通过将双氢青蒿素与β-环糊精形成包合物，使得双氢青蒿素在水中的溶解度大大提高，改善了单一成分的双氢青蒿素不溶于水的性质，提高双氢青蒿素的溶出度，从而提高生物利用度；同时通过包合物的形式也提高了双氢青蒿素的稳定性，改善储存条件，延长储存有效期，更有利于其在制药中的后序操作。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的双氢青蒿素β-环糊精包合物的水溶液(19mg双氢青蒿素包合物(里面含有1mg双氢青蒿素)溶于1ml蒸馏水中)、双氢青蒿素氯仿溶液(1mg双氢青蒿素溶于1ml乙醇中)、双氢青蒿素水溶液(1mg双氢青蒿素溶于1ml蒸馏水中)和β-环糊精水溶液的薄层色谱图；

图2为双氢青蒿素红外光谱图；

图3为β-环糊精红外光谱图；

图4为双氢青蒿素与β-环糊精物理混合物红外光谱图；

图5为本发明实施例1制得的双氢青蒿素β-环糊精包合物的红外光谱图；

图6为本发明实施例1制得的双氢青蒿素β-环糊精包合物与β-环糊精相溶解度曲线；

图7为双氢青蒿素的紫外光谱图；

图8为本发明实施例1制得的双氢青蒿素β-环糊精包合物(溶剂∶水)的紫外光谱图。

下面结合附图和实施例详细描述本发明：