[发明专利]含有牛蒡苷元的药物组合物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有牛蒡苷元的药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的用途，尤其在制备治疗骨髓异常综合征的药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是对人类威胁最大的疾病之一，对其治疗的研究也最为广泛深入。科学家们正从不同途径进行攻关。近几年，科学家们又发现表遗传(epigenetics)原因，特别是发现DNA甲基化异常在肿瘤的发生和转化中起着重要作用。

骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndrome，MDS)是一组以血细胞的质、量异常和高风险成为急性白血病为特征的异质性的造血干细胞疾病。美国每年新诊断MDS患者7000-12000例。虽然，MDS可发生在任何年龄段，但60岁以上发病率最高。临床表现多变，很多病人死于骨髓衰竭并发症。典型症状是乏力、感染、易碰伤、出血和发热。临床的处理取决于病人的年龄、MDS的亚型、国际预后积分系统(IPSS)积分以及病人的情况(Ps)。标准的支持疗法似无助于疾病的改观和生命的延长，唯一能治愈MDS的措施是异基因造血干细胞移植(ALLOHSCT)，但对于大多数诊断MDS的老年患者不适用，而小剂量化疗对中中高危患者则疗效低、复发率高。由于MDS细胞的基因组DNA存在异常甲基化，许多重要功能基因的启动子CpG岛由于高度甲基化，转录水平被抑制导致功能失活。如果肿瘤抑制基因启动子区和与维持基因组稳定性有关的基因出现新的甲基化，这些基因将沉默，使细胞可能获得生长优势而异常增生，成为促进肿瘤形成的主要因素。现认为，可采用DNA甲基化转移酶抑制剂治疗。

地西他滨是一种去甲基化药物，具有独特的甲基化转移酶抑制剂的治疗机制。地西他滨(decitabine，5-氮杂-2-脱氧胞苷酸)是一种天然的脱氧胞苷酸的腺苷类似物，低浓度的地西他滨掺合可替代肿瘤内的胞嘧啶与DNA甲基化转移酶共价结合，使DNA甲基化转移酶失活，达到去甲基化的作用。2006年，美国食品及药物管理局批准了地西他滨用于治疗骨髓异常综合征(myelodysplasia syndrome，MDS)，对其他恶性血液病如急性髓系白血病(acutemyeloid leukemia，AML)和慢性粒细胞白血病(chronic myelocyticleukemia，CML)，地西他滨均有明显疗效。同理，5-阿扎胞苷(5-azacitidine)能使骨髓中异常造血细胞的DNA发生低甲基化并产生直接的细胞毒性，因而具有抗肿瘤效应。

牛蒡苷与牛蒡苷元(Arctigenin，AG)均来源于牛蒡的干燥成熟果实牛蒡子，牛蒡苷活性很小，必须经过代谢转化为牛蒡苷元才能被人体吸收，而牛蒡苷元是可以被人体直接吸收的有效成分。目前，已有文献报道牛蒡苷元具有如下药理活性：1)抗炎及免疫调节作用；2)抗病毒作用，包括HIV-1与流感病毒；3)诱导肿瘤细胞凋亡的作用；4)肾病及糖尿病、糖尿病并发症治疗作用；5)热休克反应抑制作用；6)神经保护作用；7)扩张血管作用；8)血小板活化因子拮抗作用；9)抗老年性痴呆的作用；10)抑制K⁺挛缩的作用等。比如，Cho J Y，et al.Immunomodulatory effect of arctigenin，a lignan compound ontumor necrosis factor-α and nitric oxide production，and lymphocyteproliferation[J].J Pharm Pharmcol.1999；51(11)：1267-1273.公开了牛蒡苷元具有抗炎及免疫调节作用；Gao Y，et al.Activity of in vitro anti-influenza virus ofarctigenin[J].Chinese Traditional and Herbal Drugs(中草药).2002；33(8)：724-726.公开了牛蒡苷元具有抗病毒的作用；Kim S H，et al.Hepatoprotectivedibenzylbutyrolactone lignans of Torreya nucifera against CCl4-induced toxicityin primary cultured rat hepatocytes[J].Biol Pharm Bull.2003；26(8)：1202-1205.公开了牛蒡苷元具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。

发明内容