[发明专利]一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及头孢替安酯的制备，尤其涉及一种头孢替安酯盐酸盐的制备及纯化方法，属药物抗生素领域。

背景技术

头孢替安(CTM)为第二代头孢菌素，其结构式如式(I)所示，头孢替安酯化可得到头孢替安酯(Cefotiam hexetil)，其结构式如式(II)所示。

头孢替安酯可制成口服抗生素，该口服抗生素自身并无抗菌作用，是口服后在肠道粘膜迅速水解为头孢替安而被吸收，头孢替安对革兰阳性和阴性菌的抗菌活性与以往口服的头孢菌类相同，而且对β-内酰胺酶稳定，对临床分离的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎淋球菌、淋球菌、耐氨苄西林淋球菌(ABPC)、卡他莫拉菌、大肠杆菌、枸椽酸菌属、普罗威登斯菌属、化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、流行性感冒嗜血杆菌等多种细菌均有较强的抗菌活性，MIC比头胞氨苄、头孢克罗低。。

头孢替安酯稳定性差，因此在制备和使用时都是采用头孢替安酯盐酸盐(Cefotiam Hexetil Hydrochloride)，头孢替安酯盐酸盐的结构式如式(III)所示。

文献(THE JOURNAL OF ANTIDIOTICS VOL.XXXIX NO.9，1986)中给出一种通过头孢替安钾和碳酸-1-碘乙酯环己酯在DMF中反应制备头孢替安酯的方法，但该制备方法的收率低，且得到的副产品尤其异构体△²相对较高，大于日本药典规定的标准2％。

文献(THE JOURNAL OF ANTIDIOTICS VOL.XL NO.1，1986)中也给出一种通过头孢替安钾和碳酸-1-碘乙酯环己酯在DMF中反应制备头孢替安酯的方法，而且能够控制副产物尤其异构体△²的含量，但该方法还是存在收率较低的问题(收率只有20％)，且对产品后处理操作复杂并需要过柱处理，不适合工业化大生产。

文献(CN101619069，2010)采用头孢替安和醋酸盐在甲醇溶剂中反应制备头孢替安盐，然后在DMF中与碳酸-1-碘乙酯环己酯反应制备头孢替安酯，并采用优选溶剂二氯甲烷等进行萃取纯化，结晶温度20～30℃。该方法控制副产物含量小于3％，但所制得头孢替安酯收率在60％左右。同时，采用二氯甲烷进行萃取纯化头孢替安酯的损失率高达12％，还有待提高。

头孢替安酯制备过程中及产品存在显色现象，如粉色，淡黄色，可通过活性碳(JP87277389，CN101619069)等方式消色。活性碳等固体的引入增加了工业生产中的分离流程，以及增加了结晶损耗。需要采取可溶性消色试剂，以消除制备过程中的显色因素，以获得纯白色高纯度的结晶产物。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种采用头孢替安制备高纯度、高收率、低异构体头孢替安酯盐酸盐的方法，该方法简单易行、适用于产业化。

本发明的上述目的是通过如下方案予以实现的：

本发明提供一种如式(V)的头孢替安盐的制备方法，其特征在于包括头孢替安和酸式碳酸盐反应生成所述的头孢替安盐的步骤：

其中M为Na、K等。

其中，上述所述的制备方法，其特征在于所述的酸式碳酸盐选自KHCO₃、NaHCO₃等常用的酸式碳酸盐。

作为优选，上述所述的制备方法，其中所述的酸式碳酸盐与头孢替安的摩尔比为头孢替安∶酸式碳酸盐＝1∶(1～2)。

其中，上述所述的制备方法，其特征在于头孢替安和酸式碳酸盐进行反应的反应溶剂可选择水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂，优选水、丙酮、乙腈中的一种或一种以上的混合溶剂，最优选丙酮和水的混合溶剂，尤其是水∶丙酮体积比为1∶(1～5)、优选1∶(2～3)的混合溶剂。

作为本发明又一发明目的，提供一种如式(III)的头孢替安酯盐酸盐的制备方法，

其特征在于该方法包括如下步骤：

(1)1-碘化乙基环己基碳酸酯的制备；

(2)如上述所述的头孢替安盐制备方法制备得到头孢替安盐；

(3)将步骤(1)制备所得1-碘化乙基环己基碳酸酯和步骤(2)制备所得头孢替安盐发生酯化反应生成头孢替胺酯。

其中，上述所述头孢替安酯盐酸盐的制备方法，其特征在于还包括如下步骤：