[发明专利]依他普仑的结晶碱和包含依他普仑碱的口腔分散片

权利要求书

1.依他普仑游离碱或其盐的制备方法，其特征是氢溴酸依他普仑以结晶形式从溶剂中沉淀，再从该溶剂中分离，任选地重结晶一次或多次，然后转化成依他普仑游离碱或其盐，条件是制备的该依他普仑盐不是氢溴酸盐。

2.根据权利要求1的依他普仑游离碱或其盐的制备方法，其特征是所述氢溴酸依他普仑是从粗制依他普仑沉淀的。

3.根据权利要求1或2的依他普仑游离碱或其盐的制备方法，其特征是所述式(II)或(III)的一种或多种杂质通过所述方法被从所述依他普仑中除去或减少：

其中Z是卤素、氰基或-CONH₂，

R¹和R²独立地是氢或甲基，条件是如果R¹和R²均是甲基，则Z不为氰基，

并且在式(III)中绘制为曲折线的键表示环绕所述双键的构型可以是E-或Z-。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述的杂质是式(II)杂质，

其中

Z是溴或氯并且R¹和R²均是甲基，

Z是-CONH₂并且R¹和R²均是甲基，或者

Z是氰基、R¹是氢并且R²是甲基；

或者其中所述的杂质是式(III)，其中环绕所述双键的所述构型Z。

5.根据权利要求2～4任一项所述的方法，其中所述粗制依他普仑在所述氢溴酸依他普仑以结晶形式沉淀之前经过初始纯化。

6.根据权利要求1～5任一项所述的方法，其特征是所述氢溴酸依他普仑被转化成依他普仑游离碱或草酸依他普仑。

7.依他普仑结晶碱或依他普仑草酸盐，其特征是其含有低于0.20％的除R-西酞普兰外的杂质，特别是低于0.10％。

8.根据权利要求7所述的结晶碱或草酸盐，其特征是其含有低于0.10％的除R-西酞普兰外的任意特定杂质。

9.权利要求1～6任一项所述的方法制备的所述依他普仑的结晶碱或依他普仑草酸盐。

10.权利要求9所述的碱或草酸盐，其特征是其含有低于0.20％的除R-西酞普兰外的杂质，特别是低于0.10％。

11.根据权利要求10所述的结晶碱或草酸盐，其特征是其含有低于0.10％的除R-西酞普兰外的任意特定杂质。

12.依他普仑盐的制备方法，其特征是依他普仑游离碱是以固体形式从溶剂中沉淀，再从该溶剂中分离，任选地重结晶一次或多次，然后转化成依他普仑盐。

13.根据权利要求12所述制备依他普仑盐的方法，其特征是所述依他普仑游离碱是从粗制依他普仑沉淀的。

14.根据权利要求12或13所述制备依他普仑盐的方法，其特征是所述式(II)杂质通过所述方法被从所述依他普仑中除去或减少：

其中Z是氰基，R¹是甲基并且R²是氢。

15.根据权利要求14所述的方法，其中Z是溴。

16.根据权利要求13～15任一项所述的方法，其中所述粗制依他普仑在所述氢溴酸依他普仑以结晶形式沉淀之前经过初始纯化。

17.根据权利要求13～16任一项所述的方法，其特征是所述依他普仑游离碱被转化成草酸依他普仑。

18.减少依他普仑游离碱或其盐中的依他普仑N氧化物的量的方法，其包括将依他普仑游离碱溶于二乙醚再除去固体物质依他普仑N氧化物。

19.一种口腔分散片，其具有至少22N的硬度和低于120秒的口腔崩解时间，并且包含吸附在水溶性填充剂中的活性药物成分、一种或多种崩解剂和任选添加的水溶性填充剂，其中所述的活性药物成分具有40-100℃范围的熔点。

20.根据权利要求19的口腔分散片，其特征是所述活性药物成分具有40-90℃范围的熔点。