[发明专利]一种便捷的制备高纯度的伊马替尼及其甲磺酸盐的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，更具体地说，涉及一种适于工业化生产的伊马替尼及其甲磺酸盐的合成方法 

背景技术

甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate，STI571)由瑞士诺华(Novartis)公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物。2001年5月，甲磺酸伊马替尼获得美国FDA特快审批，用于α-干扰素给药失败胚细胞危象病期、慢性病期、加速病期的粒细胞白血病(CML)以及胃肠道间质细胞瘤(GISTs)的治疗，商品名为格列卫(Glivec)。甲磺酸伊马替尼化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-4-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，化学结构为： 

合成伊马替尼的方法常常包含如下的最后一步：N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-嘧啶胺(式I化合物)与4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸衍生物(即式II’化合物)反应，从而得到伊马替尼。 

这类合成方法包括间接偶联法：中国专利CN 1043531C(公告日1999年6月2日)公开了N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-嘧啶胺(式I化合物)与4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酰氯在吡啶存在下反应，得到伊马替尼； 

沈鑫等在中国专利申请CN 101735196A(公开日为2010年6月16日)描述了在有机溶剂和强碱存在以及加热的条件下，N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-嘧啶胺(即式I化合物)与4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸酯(包括甲酯、乙酯、苄酯等)反应，得到伊马替尼。 

这类方法还包括直接偶联法：RAMESH BABU POTLURI等在印度专利申请IN 2007CH00006A(公开日2008年11月28日)描述了应用DCC和HOBt作为偶联剂，使得N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-嘧啶胺(即式I化合物)与4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸反应，生成伊马替尼； 

Amala等在印度专利申请IN 2007CH02524A(公开日为2009年9月11日)中描述了应用DCC作为偶联剂，使得N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-嘧啶胺(即式I化合物)与4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸在乙腈中反应，生成伊马替尼； 

Castulik等在美国专利申请US 2009/0318692A(公开日为2009年12月24日)描述了在4-氯-2，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和N-甲基吗啉存在下，在乙腈中N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-嘧啶胺(即式I化合物)与4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸反应，得到伊马替尼； 

Ivanov等在Synthesis of imatinib：a convergent approach revisited，Monatsh Chem.(2009)140：619-623中描述了应用CDI(N，N’-羰基二咪唑)作为缩合剂，在DMF中N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-嘧啶胺(即式I化合物)与4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸反应，得到伊马替尼。 

尽管在上述现有技术中公开了多种方法，但是，这些合成方法都存在缺点，例如间接偶联法中反应条件苛刻(需要加热或强碱)或者非环境友好；直接偶联法后处理复杂、反应产生杂质多特别是易生成去甲基伊马替尼杂质且难以去除及提纯等缺点。因此，在本领域中仍然存在这样的需要：一种高效、处理简单、产品纯度高，去甲基伊马替尼杂质的含量极少、质量好的适于工业化生产的伊马替尼或其甲磺酸盐的合成方法。 

发明内容

本发明通过采用特定的偶联剂提供了一种高效、处理简单、去甲基伊马替尼杂质的含量极少、适于工业化生产的伊马替尼或其甲磺酸盐的合成方法，成功地解决了现有技术中存在的不足。 

本发明的目的是提供一种合成伊马替尼或其甲磺酸盐的方法。 

具体地说，本发明提供了一种伊马替尼的合成方法，其包括在脲正离子缩合剂存在下，在有机溶剂中N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-嘧啶胺(即式I化合物)与4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酸反应，生成伊马替尼。 

本发明所提供的伊马替尼的合成方法，所述反应任选地是在有机碱存在的条件下进行的。这里，所述的有机碱选自二异丙基乙胺，三乙胺，N-甲基吗啉，吡啶；优选地选自二异丙基乙胺或三乙胺。