[发明专利]澳洲茄胺-3-O-α-L-鼠李糖苷及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及澳洲茄胺-3-O-α-L-鼠李糖苷，及其制备方法与应用，属于医药技术领域。

背景技术

澳洲茄胺(solasodine)作为一种27C的甾体生物碱，是许多甾体药物的合成前体，其以单体或皂苷形式广泛存在于茄属的多种植物中(Planta Med.，1987，53，34-36.)。澳洲茄胺单体化合物并不具有抗肿瘤活性(Cancer Lett.，1990，55，209-220；J.Braz.Chem.Soc.，2002，13，838-842；J.Agric.Food.Chem.，2004，52，2832-2839.)，但以其为苷元的甾体皂苷类生物碱对多种肿瘤细胞具有细胞毒作用，且研究证明此细胞毒作用与皂苷中的糖基部分特别是鼠李糖基团密切相关(Cancer Lett.，1990，55，221-225；Asia Pacif.J.Pharmacol.，1994，9，113-118；Biochem.Biophys.Res.Commun.，1998，242，21-25；Pharmacology，2000，60，1865-1873；FEBS.Lett.，2004，577，67-74；J.Nat.Prod.，2007，70，210-214)。

BEC是一类以澳洲茄胺为苷元的甾体皂苷类生物碱的混合物，主要包括澳洲茄碱(Solasonine)、澳洲茄边碱(Solamargine)以及澳洲茄胺的二糖皂苷(Res.J.Biol.Sci.，2007，2，503-514.)，BEC可选择性地对多种肿瘤细胞具有抑制作用，但并不影响正常细胞(Solbec Pty Ltd.http:/ www.Solbec.com.au)，研究证明，这种特殊的作用方式与肿瘤细胞膜上的鼠李糖受体介导的药物内吞机制有关，这种鼠李糖受体即内源性细胞内吞凝集素受体(EEL)，其在肿瘤细胞膜上的分布比在正常细胞膜上更加广泛(Cancer Lett.，1990，55，209-220；Cancer Lett.，1990，55，221-225)。然而，从茄属植物中分离得到BEC的工艺繁琐、产率低，产品组成不固定、质量难以控制、所以很难达到GMP标准，而对BEC中主要成分澳洲茄碱和澳洲茄边碱的化学全合成，其路线复杂，产率低，难以用于工业化生产(Drugs of today，1990，26，55-58；Cancer Lett.，1991，59，183-192；WO2004/096830)。此外，由于澳洲茄边碱具有较强的溶血作用，其与澳洲茄碱在等量联合用药情况下，10μM即可使牛红细胞全溶血(Phytochemistry，1990，29，1513-1518)，因此在临床上仅限于皮肤癌的治疗。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的发明人对澳洲茄胺的单鼠李糖衍生物澳洲茄胺-3-O-α-L-鼠李糖苷(solasodine-3-O-α-L-rhamnopyranoside)进行了细致的细胞毒活性和化学合成研究，发现其对对口腔上皮癌、前列腺癌等肿瘤细胞及其耐药株具有较强的细胞毒活性，且利用多种化学方法对其进行了合成制备。

本发明的目的如下：针对目前澳洲茄胺衍生物化学合成路线复杂、产率低、难以用于工业化生产的缺陷，本发明提供了一种澳洲茄胺-3-O-α-L-鼠李糖苷及其制备方法。针对目前澳洲茄胺衍生物的应用仅限于皮肤癌的治疗的缺陷，本发明提供了澳洲茄胺-3-O-α-L-鼠李糖苷在制备抗肿瘤和多药耐药逆转药物中的应用。

本发明是通过以下技术方案实现的：

澳洲茄胺-3-O-α-L-鼠李糖苷，结构式如下式(I)所示：

所述的澳洲茄胺-3-O-α-L-鼠李糖苷的制备方法，步骤如下：将L-鼠李糖供体(II)与澳洲茄胺或其衍生物(III)按摩尔比1∶(1～2)混合，在有机溶剂及分子筛与催化剂作用下，化合物(III)3位羟基与L-鼠李糖供体发生糖基化偶联反应，随后脱除保护基R3，然后利用皂化反应，脱除L-鼠李糖上相应的保护基R₂，常规浓缩、硅胶柱层析，即制得澳洲茄胺-3-O-α-L-鼠李糖苷(I)；

其合成反应式如下：

所述的澳洲茄胺-3-O-α-L-鼠李糖苷的另一种制备方法，步骤如下：将L-鼠李糖供体(II)与由薯蓣皂苷元化学转化至澳洲茄胺的中间体(IV)按摩尔比1∶(1～2)混合，在有机溶剂及分子筛与催化剂作用下，化合物(IV)3位羟基与L-鼠李糖供体发生糖基化偶联反应，随后环化皂苷元的F环，脱除保护基R₄，常规浓缩、硅胶柱层析，即制得澳洲茄胺-3-O-α-L-鼠李糖苷(I)；