[发明专利]作为酪氨酸激酶抑制剂的4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一类新的具有抗肿瘤活性的4-(取代苯胺基)喹唑啉类衍生物及其制备方法，以及4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物在作为用于治疗或辅助治疗哺乳动物(包括人)由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物方面的应用。

背景技术

肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，据WHO统计，全世界每年死于肿瘤的患者约690万。由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素的作用下，肿瘤的发病率和死亡率近年呈逐步上升趋势。

以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现的，现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越来越深入，针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域，而靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗方法也已经应用于临床，并在短短几年内得到了显著的进展。现在已知，蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosinekinases，PTK)信号通路与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有密切关系(Li Sun，et al.，Drug Discov Today，2000，5，344-353)，利用蛋白酪氨酸激酶抑制剂干扰或阻断酪氨酸激酶通路可以用于肿瘤治疗(Fabbro D.，et al.，Curr Opin Pharmacol，2002，2，374-381)。

蛋白酪氨酸激酶(PTK)是在正常和异常增殖过程中起重要作用的癌蛋白和原癌蛋白家族中的成员，是一种能选择性地使不同底物的酪氨酸残基磷酸化的一种酶，它们催化ATP的γ-磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使酚羟基磷酸化。蛋白酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)，非受体酪氨酸激酶以及IR和Janus激酶等(Robinson D.R.，et al.，Oncogene，2000，19，5548-5557)，其中多数为受体型酪氨酸激酶(RTK)。受体酪氨酸激酶(RTK)是一类具有内源性蛋白酪氨酸激酶，参与多种细胞活动的调控，在启动细胞复制的促有丝分裂信号的传导中具有极其重要的地位，调控着细胞的生长与分化。所有的RTK都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓扑结构：一个大的糖基化的胞外配体结合区，一个疏水的单次跨膜区，以及一个细胞内酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。配体的结合(如表皮生长因子(EGF)与EGFR的结合)导致受体细胞内部分编码的受体激酶活性激活，使靶蛋白中的关键酪氨酸磷酸化，导致增生信号跨越细胞质膜转导。

根据胞外配体结合区亚单位结构的不同，可以将受体酪氨酸激酶(RTK)分成四个不同的亚类(Ullrich A.et al.，Cell，1990，61，203-212)：第一亚类erbB家族包括表皮生长因子受体(epidermalgrowth factor receptor，EGFR)、HER2/Neu、HER3/c-erbB3等；第二亚类包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)受体等；第三亚类包括PDGFR-α、PDGFR-β、集落刺激因子-1受体(CSF-IR)、c-Kit等；第四亚类包括有FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、FGFR-4等，其中第三、第四亚类在胞外分别有5个和3个免疫球蛋白样的结构域。RTK与相应配体结合后，能触发受体的同源或异源二聚复合物的形成，激活RTK，催化ATP上的磷酸基转移到受体的酪氨酸残基上，使其发生自磷酸化，受体自磷酸化可以起到两个作用，即激活内在的催化活性以及生成下游效应蛋白的结合位点，进而激活下游的信号分子(朱孝峰等，药学学报，2002，37，229-234；邓小强等，药学学报，2007，42，1232-1236)。