[发明专利]一种头孢呋辛钠重结晶的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢呋辛钠重结晶的方法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢呋辛钠(Sodium cefuroxime)为第二代注射用头孢菌素类抗感染药物，由英国GlaxoSmithKline公司研制开发，1978年首次上市。本品对金葡菌、链球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等有高度抗菌作用，可对抗β-内酰胺酶，对耐青霉素的金葡菌有效，临床上主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、肾盂肾炎、尿路感染及骨、关节、耳鼻咽喉、软组织等的感染。

头孢呋辛钠化学名称为(6R，7R)-7-〔2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠，分子式C₁₆H₁₅N₄NaO₈S，分子量446.37，化学结构如下：

头孢呋辛钠稳定性较差，需在2-8℃条件下密封冷藏，储存或运输不当容易出现固体颜色加深，按照药典标准检验时，经常出现溶液的颜色(色级)这一检测项不合格，需对原料药进行纯化的情况。另外，在头孢呋辛钠原料药生产过程中，难免会出现色级、可见异物、酸碱度等检测项不符合中国药典标准的现象，也需要对原料药进行重结晶。

英国专利GB2012270中公开了一种头孢呋辛钠重结晶的方法，先配置一定浓度的乳酸钠或醋酸钠水溶液，加入晶种，然后滴加头孢呋辛钠粗品水溶液，与此同时滴加另一浓度的乳酸钠或醋酸钠水溶液，滴加完毕后降温析出头孢呋辛钠。该方法操作繁琐，过程中还需加入晶种，不适于无菌原料药的生产。中国专利CN101054386公开了一种头孢呋辛钠的合成方法，该方法中包括了头孢呋辛钠的精制，具体为向头孢呋辛钠粗品的水溶液中滴加丙酮即可析出固体，操作简便，但丙酮会加深所析出的头孢呋辛钠的颜色，对于色级不合格的头孢呋辛钠粗品尤其不适用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种头孢呋辛钠重结晶的方法，该方法无需加入晶种，操作简便，收率高，尤其适用于颜色较深的头孢呋辛钠原料药的精制。

本发明所述目的是由以下技术方案实现的。

一种头孢呋辛钠重结晶的方法，它按如下步骤进行：

a.制备粗品溶液：将头孢呋辛钠原料药粗品加入到10～15℃的注射用水中，搅拌至固体全部溶解后，加入头孢呋辛钠原料药粗品重量3％的活性炭，控制溶液温度为10～15℃，过滤，水洗，合并滤液；用体积比浓度为10～30％的醋酸水溶液调节pH值6.5～8，备用；

b.制备结晶溶剂：将低级醇与丙酮或乙酸乙酯按体积比0.5～1.5∶10的比例配制结晶溶剂，所述结晶溶剂体积为头孢呋辛钠原料药粗品重量的28～30倍，其中，所述重量单位为克时，与之对应的溶剂体积单位为毫升；所述重量单位为千克时，与之对应的溶剂体积单位为升；所制备的结晶溶剂备用；

c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至b步骤所得结晶溶剂中，有固体析出，滴加完毕后，继续滴加丙酮或乙酸乙酯，滴加的体积为头孢呋辛钠粗品重量的15～18倍，其中，所述重量单位为克时，与之对应的溶剂体积单位为毫升；所述重量单位为千克时，与之对应的溶剂体积单位为升；整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；

d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃养晶1h，抽滤，洗涤，真空干燥，即得白色结晶性粉末。

上述重结晶方法，所述步骤a中醋酸水溶液调节pH值至7.5。

上述重结晶方法，所述步骤b中低级醇为甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇。

上述重结晶方法，所述步骤b中低级醇与丙酮或乙酸乙酯的体积比优选1∶10。

上述重结晶方法，所述步骤a中醋酸水溶液的体积比浓度为20％。

本发明中所称“重量”单位为克或千克，与之对应的“体积”单位为毫升或升，即当头孢呋辛钠原料药粗品使用的重量单位为克时，操作过程中溶剂的体积单位为毫升；当头孢呋辛钠原料药粗品使用的重量单位为千克时，操作过程中溶剂的体积单位为升。