[发明专利]用于细胞内药物传递的星形聚合物纳米药物载体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于高分子材料和医学工程领域，具体涉及一种可用于细胞内药物传递的星形聚合物纳米药物载体及其制备方法。

背景技术

癌症是一类严重危害人类健康的疾病，因而针对癌症治疗的研究工作一直是人们关注的热点。化学治疗是癌症治疗三大手段(化疗、放疗和手术切割)中最常用的一种方法，化疗对于癌症的治疗及控制癌细胞的转移具有重要意义，但是通过小分子直接给药方式实施的化疗也面临着问题，比如：裸露的药物在体内循环时具有很强的毒副作用；药物在体内的分布缺乏选择性；药物的生物利用度过低；多数抗肿瘤药物的水溶性较差；药物在体内新陈代谢快，半衰期短，体内浓度很快降低而影响疗效，故需要大剂量给药，而过高的药物浓度又会增强药物的副作用等。

针对直接给药的这些缺点，药物载体开始被广泛研究。其中，利用两亲性共聚物在水溶液中形成的纳米胶束作为药物载体的研究备受人们的关注。在自组装形成胶束的过程中，两亲性聚合物的疏水链段会形成胶束的内核，亲水链段会形成胶束的外壳。胶束疏水的内核可以用来负载疏水性的抗肿瘤药物，降低药物在传递过程中的毒副作用。两亲性聚合物胶束具有亲水性且流动性很好的外壳，可以有效提高药物的水溶性，并且可以阻止肿瘤组织血管内皮细胞与疏水性药物间的疏水结合作用，从而使药物能利用肿瘤组织血管壁的高通透性顺利地进入肿瘤组织，提高药物的生物利用度。

然而常规的聚合物纳米胶束作为药物载体也面临着一些不足。例如，化疗药物一般需要进入肿瘤细胞内后才能产生疗效，而传统纳米载体的药物释放行为在细胞内外的差异没有明显区别，药物较多在细胞外就已经释放，导致药物的生物利用度较低，副作用较大。即使目前研究中的靶向性和刺激响应型纳米胶束也不能区分细胞内和细胞外环境，因此研究能在肿瘤细胞内定域释放的智能型聚合物纳米胶束作为药物载体具有重大意义。

二硫键(S-S)是一种对还原性环境非常敏感的弱共价键，利用二硫键连接的嵌段共聚物在还原性环境中会发生化学键(S-S)的断裂，各个链段会分裂成独立的聚合物链(Biomaterials，2009，30：6358-6366)。而肿瘤细胞中谷胱甘肽的浓度比正常细胞高，能够提供还原环境，使得S-S键发生断裂(Biomacromolecules，2010，11：848-854)。采用二硫键将嵌段共聚物的亲水链段和疏水链段连接起来，利用这种共聚物制备的胶束用作药物载体，当药物载体进入肿瘤细胞后，能够在细胞内还原性环境的影响下，胶束的亲水性壳层选择性地脱落，将包裹药物的内核裸露出来，从而实现细胞内的药物释放速度远远大于细胞外的释放速度，因此可以极大提高药物的生物利用度，提高肿瘤化疗的效果。

聚乙二醇(PEG)具有优良的生物相容性和血液相容性、抗蛋白性，还具有良好的亲水性，并被美国FDA批准可用于人体。聚乙二醇与水接触时界面自由能低，在水中具有延展结构，因此具有非常高的链流动性，可提供一定的空间稳定效应，因而被广泛用作聚合物胶束中的亲水性组分。脂肪族聚酯，例如聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯或聚乳酸(PLA)和聚己内酯(PCL)等，是目前应用广泛的一类生物可降解和可吸收材料。脂肪族聚酯具有低免疫性，良好的生物降解性和生物相容性，所以被广泛应用于生物医学和医药领域，如：骨折固定材料、手术缝合线、组织工程支架材料和药物缓控释载体材料等。星形聚合物由于其三维结构和独特的性质获得了人们的广泛关注，星形结构聚合物具有较小的流体力学体积，因而利用这种结构的两亲性共聚物制备的胶束也具有较低的临界胶束浓度(CMC)，从而有较好的胶束稳定性。进一步地，有些星形聚合物还能形成更加稳定的单分子胶束。这些共聚物胶束有望解决聚合物胶束在生理环境下易解体的问题，提高用作药物载体的纳米颗粒的稳定性(Macromolecules，1993，26：4324-4331；Pharmaceut Res，2006，23：1-30)。

发明内容

本发明目的在于提供一种用于细胞内药物传递的星形聚合物纳米药物载体制剂，解决了现有技术中聚合物纳米胶束作为药物载体难以进入到靶细胞内释放导致药物的生物利用度较低，副作用较大等问题。

为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是：

一种用于细胞内药物传递的星形聚合物纳米药物载体制剂，其特征在于所述纳米药物载体制剂以其组分的重量份数计包括：

药物                              1～20重量份；

两亲性星形嵌段共聚物              10～200重量份；