[发明专利]7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物及其作为药物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类新的7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物及其作为药物的用途。

背景技术

喜树碱(Camptothecin)是1966年美国化学家Wall等(J.Am.Chem.Soc.1966，88，3888)从中国珙桐科植物喜树(Camtotheca acuminata)中提取出的一种生物碱，喜树碱是由中氮茚并[1，2-b]喹啉碎片与六元-羟基内酯稠合组成的五环刚性结构，带有-羟基的20位碳是非对称的，它赋予分子旋光特性。其结构如下所示：

喜树碱是发现最早、研究最多、使用最广的的专一性拓扑异构酶I抑制剂(Topo I)，也是最经典的Topo I特异性抑制剂，对多种人肿瘤细胞株均表现出良好的抗肿瘤活性。经过多年的构效关系研究，开发了一大批具有应用价值的喜树碱衍生物，其中伊立替康(Irinotecan，CPT-11)和拓扑替康(Topotecan，TPT)先后由FDA批准上市，贝诺替康于2004年被韩国批准上市。

大量研究表明喜树碱类化合物具有高效、广谱、选择性好等众多优点，然而喜树碱仍然有体内代谢不稳定、水溶性低、毒性作用、种属差异等缺点。起初研究者将喜树碱E环开环制备成羧酸盐形式使其提高水溶性，然而，这种改变使喜树碱的活性显著降低，并且导致了其严重的毒副作用(Cancer Chemother.Rpt.1972，56，95)。为提高喜树碱类化合物在体内的稳定性从而增强活性，研究者将20-位羟基酯化成前药，这样就可以有效的阻止20位羟基与相邻的羰基分子内氢键的形成从而抑制内酯环水解。1985年，随着喜树碱作用机制的发现，它能特异性的作用于DNA拓扑异构酶I，从而引发了研究者对喜树碱深入研究的第二次热潮。1997年，Olivier Lavergne等人在WO97/00876提出了一类全新的具有β-羟基七元内酯环的喜树碱类似物，又称高喜树碱(homocamptothecin，hCPT)。它不但增强了抗肿瘤活性，并具有种属差异小、毒副作用低、对耐药性抗肿瘤细胞活性高等优点，引起了研究者的关注，目前代表性的有BN80915(diflomotecan)(Expert Opin.Investig.Drugs.2009，18，69)、BN80927(CancerRes.2004，64，4942)等，分别进入II期、I期临床阶段。

7位和9位亚氨基取代高喜树碱化合物作为拓扑异构酶I抑制剂，相比于阳性对照药TPT显示出很好的体内外抗肿瘤活性(CN200510110903.6；CN200810201857.4)。但这类化合物也存在溶解性差的缺点，限制了这类化合物的进一步研究。

发明内容

本发明结合高喜树碱的抗肿瘤活性高、种属差异小、毒副作用低和亚氨基取代高喜树碱良好的抗肿瘤活性，根据生物电子等排的原理，引入酯溶性的芳乙烯基团，提供了新的具有抗肿瘤活性的7位芳乙烯基取代的高喜树碱类化合物，包括外消旋体、对映异构体形式以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，结构如通式(I)：

其中：