[发明专利]含有镇痛剂的新型药学组成物

说明书

技术领域

本发明涉及一种醋氨酚+盐酸曲马复方制剂的缓释剂型的制备，属于创新型医药制剂领域。 

背景技术

醋氨酚是非甾体抗炎药的一种，半衰期为1～2个小时，短时间投药时的镇痛消炎效果较好，慢性患者的镇痛与消炎的治疗需要经常服用。因此，为了使药效迅速发挥，需要将速释制剂与持续镇痛消炎的缓释制剂结合使用，或者用同时含有速释性与缓释性的制剂。 

关于速释制剂，以美国专利第6,217,907号为例，处方中，将含有作为腐蚀促进剂与Wicking剂的羧基乙酸淀粉钠与微晶纤维素，用直接压片法制得的速释型制剂。 

美国专利第4,439,453号，是关于使用预胶凝淀粉，交联的羧甲基纤维素钠等崩解剂与粘合剂，经湿法制粒制成的速释片的技术。同时，使用上面所提到的崩解剂与粘合剂的湿法制粒法制成的速释片的另外一个例子是，使用聚乙烯吡啶铜作为粘合剂，用交联羧甲基纤维素钠作为强力粘合剂。[美国专利第6,264,983号]缓释制剂的情况，比较有代表性的是已上市的羟苯基乙酰胺缓释片。醋氨酚含量650mg，1日3次。 

盐酸曲马多是用来治疗重症急慢性疼痛症状，半衰期是6小时，目前已上市的包括注射剂，速释剂，以及缓释剂。其中缓释剂包括1日服用2次和1日1次两种。韩国专利10-0325494中，含有100mg或150mg盐酸曲马多，其中释放抑制剂指的是羟丙基甲基纤维素，在20℃，2％重量的水溶液中黏度是10000～150000mPas。 

醋氨酚与盐酸曲马多复合制剂有Janssen的Ultracet TAB(盐酸曲马多37.5mg，醋氨酚325mg)，以及Ultracet SEMI TAB(盐酸曲马多18.75mg，醋氨酚162.5mg)，除此以外还有很多仿制药。所有这些都是速释剂，在服用以后30分钟之后达到80％的药物释放率。 

发明内容

醋氨酚与盐酸曲马多是用来治疗重症急慢性疼痛疾病，目前市场上销售的大多是这两种药物各自的速释型和缓释型制剂。速释制剂是1日服用3～4次，服用量为第一次4片。服用速释剂时容易减少短半衰期的药效，镇痛效果不佳。缓释剂是将醋氨酚与盐酸曲马多分别服用，目前还没有将两种药物混合一同制成的缓释制剂。对于服用次数多，服用量大的患者来说，上述制剂都回带来很多不便，而且两种药需要分别开处方，对于患者的适应症来说也影响。 

本发明包括醋氨酚与盐酸曲马多，1日2次的持续型复合处方药。本发明是，服用速效作用的醋氨酚，达到良好的镇痛效果以后，盐酸曲马多的持续释药再发挥镇痛作用，从而达到持续的镇痛效果。 

醋氨酚与盐酸曲马多都有缓释剂型在市场销售。醋氨酚的缓释剂型是将1日3次改称1日2次的羟苯基乙酰胺缓释片，通过时间-血液中的浓度来决定的溶出率。同时，曲马多已经有1日2次的缓释剂在市场销售了，溶出率即定为本发明的目标溶出率。 

为了体现醋氨酚的速效性与盐酸曲马多，醋氨酚的持续释药效果，本发明采用双层片。双层片是根据一般制粒规则，将两种颗粒分别制造后，在最后压片时，合到一起，压成两层形式。(参考图1)。为了使速释层尽早崩解，需要将适量的崩解剂作为包衣膜包裹在最外面。 

详细的制造过程如下： 

缓释层片剂的制造

为了达到缓释效果，需要高分子聚合物羟丙基甲基纤维素。羟丙基甲基纤维素分不同等级。通常使用的是20℃时，2％重量的水溶液中黏度在50～150000mPas。本发明中使用了几种不同等级的羟丙基甲基纤维素，如下例。为了使盐酸曲马多持续发挥药效，75mg全部作为缓释层。反面，为了使醋氨酚的速效性发挥作用，在速释层及缓释层分别上各用325mg的醋氨酚。 

速释层制剂制造

为了使醋氨酚发挥速释效果，在325mg的醋氨酚分布于药物的速释层。醋氨酚水溶性不好，压片时不容易覆盖。为了防止这一点，需要加入大量的粘合剂和赋型剂。因此，本发明中的粘合剂，崩解剂，赋型剂的比例，是考虑到能使速释效果发挥最好的最小量，并且在制造过程当中不会发生障碍。下面的实施例具体说明了这一点。 

实施例4～5是比较聚乙烯吡咯烷酮粘合剂随添加量的不同而产生的影响。. 

采用湿法制粒方法。