[发明专利]具有抗癌活性的羟基全保护的双癸基季铵盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有抗癌功能的大黄素衍生物的合成，更具体地涉及一种具有抗癌活性的羟基全保护的双癸基季铵盐及其制备方法。

技术背景

大黄素是一种在蓼科植物中含量较高的蒽醌化合物，具有多种生物活性，如抗感染、抗病毒、免疫抑制、保肝、抗肿瘤、抑制细胞增生、诱导细胞凋亡、阻止肿瘤的转移及抑制蛋白激酶等。但大黄素本身水溶性差，毒性高，生物活性不够好，生物活性机理也不是很明确，因此大黄素还没有用于临床方面的报道。因此对大黄素进行化学修饰以提高抗癌活性是非常必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的双癸基季铵盐及其制备方法。

本发明所述羟基全保护的双癸基季铵盐为甲基二正癸基-[2-(4,5,7-三甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]铵盐，结构式如式I所示，                                                代表阴离子。

 I。

所述双癸基季铵盐为甲基二正癸基-[2-(4,5,7-三甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵，表示Br^-。其制备方法包括以下步骤：

（1）    大黄素与硫酸二甲酯在K₂CO₃存在下反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌；

（2）    1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌与N-溴代丁二酰亚胺反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；

（3）    1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌与N-甲基二癸基胺反应，合成甲基二正癸基-[2-(4,5,7-三甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵。

所述制备方法的具体步骤如下：

（1）1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌的合成：取1.6g大黄素溶解于120～200ml丙酮中，加入10～12g无水碳酸钾，加热至回流，在回流的状态下慢慢滴加4～8ml (CH₃O)₂SO₂，回流20～24h，冷却至室温，浓缩，加入50～100ml水搅拌30min，抽滤，用丙酮洗涤，得到黄色粉末粗产品，硅胶柱层析分离得到1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌；

（2）1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成：取0.8g 1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌，1.2～1.6g N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，0.20～0.3g 过氧化苯甲酰和60～160ml的CCl₄加入三口烧瓶中，加热回流15～25h，冷却至室温，过滤，滤渣分别用CCl₄，H₂O和丙酮洗涤，再用硅胶柱层析分离得到1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；

（3）双癸基季铵盐为甲基二正癸基-[2-(4,5,7-三甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵的合成：100mL三口烧瓶中加入100~510mg 1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基蒽醌，再加入20~50mL氯仿溶解，然后加入92~468mgN-甲基二癸基胺，加热回流12~20小时，TLC跟踪反应至结束反应；反应混合物冷却浓缩后，在硅胶柱上以氯仿、氯仿-乙酸乙酯4：1（v/v）、氯仿-乙醇20：1（v/v）梯度洗脱，分离得到甲基二正癸基-[2-(4,5,7-三甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵。

其中步骤（1）、（2）所述硅胶柱层析的洗脱液为二氯甲烷。

上述羟基全保护的双癸基季铵盐具有抗癌活性，用于治疗癌症疾病药物的制备。

本发明合成甲基二正癸基-[2-(4,5,7-三甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵的合成路线如下所示：

上述的化合物1-4分别代表大黄素、1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌、1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌和双癸基季铵盐为甲基二正癸基-[2-(4,5,7-三甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵。其中大黄素购自西安华萃生物技术有限责任公司，N-甲基二癸基胺购自飞翔化工(张家港)有限公司。

 通过体外癌细胞抑制实验表明，本发明的大黄素衍生物甲基二正癸基-[2-(4,5,7-三甲氧基-9,10-蒽醌基)甲基]溴化铵可以有效杀死肝癌HepG2、胃癌BGC、神经瘤SH-SY5Y、胃癌AGS、子宫颈癌Hela等5种癌细胞。

具体实施方式