[发明专利]4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甾族化合物的合成方法，具体涉及一种4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的 合成方法。

背景技术

4-烯-3-酮是甾族化合物中具有活性的基团，如果再引入4-羟基，形成4-羟基-4烯-3酮甾 族化合物，将明显增强其疗效以及生物利用度。其中又以4-羟基4-雄烯-3，17二酮(俗称福 马斯坦)的抑制作用最大，福马斯坦还具有一定的抗着床、抗早孕作用，且对乳腺癌也有一 定得抑制作用，是目前市场上一个良好的治疗乳腺癌的新药。

美国专利文献US3060201公开了一种福马斯坦的制备方法，其引入4-羟基的方法是在有 机溶剂(冰醋酸、甲醇、乙醇等)中，以酸(硫酸、对甲苯磺酸、甲酸、丙酸等)为催化剂 ，先生成4-甲氧基过渡态或者4，5-双羟基过渡态，然后将4-甲氧基过渡态水解或者将4，5-双 羟基过渡态脱水得到福马斯坦。该方法不但反应步骤长，而且产物质量不纯，收率仅有20％ 。

发明内容

本发明的目的是克服上述问题，提供一种反应步骤少，收率高的4-羟基-4-烯-3-酮甾族 化合物的合成方法。

实现本发明目的的技术方案是：一种4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，具有以 下步骤：①搅拌下使4-烯-3-酮甾族化合物、氧化剂、醇类溶剂以及碱性溶液的体系在-5℃ ～5℃的温度下发生生产4，5-环氧-3-酮甾族化合物的反应，继续搅拌保温反应10h～48h；经 后处理制得4，5-环氧-3-酮甾族化合物；②搅拌中，在15℃～25℃的温度下将步骤①得到的 4，5-环氧-3-酮甾族化合物加入到浓度为30wt％～70wt％的稀硫酸中而发生生成4-羟基-4-烯 -3-酮甾族化合物的反应，继续搅拌保温反应2h～4h，经后处理制得4-羟基-4-烯-3-酮甾族 化合物粗品；③将步骤②得到的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到重结晶溶剂中进行 精制得精品。

反应式如下：

式中：I表示4-烯-3-酮甾族化合物；II表示4，5-环氧-3-酮甾族化合物；III表示4-羟基 -4-烯-3-酮甾族化合物；其中R₁为H或者CH₃；R₂为H或者OH或者COCH₃且R₃为CH₃或者H，或者 R₂和R₃合在一起而为O；R₄为H或者OH。

优选R₂为OH且R₃为H、或者R₂为COCH₃且R₃为H。

上述步骤①中所述的氧化剂为双氧水或者氧化锇。

上述步骤①中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或者丙醇。

上述步骤①中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或者碳酸钾 溶液。

上述步骤①中所述的后处理为：将反应后的物料倒入冰水中搅拌1h～4h后过滤，滤饼用 水洗至中性，在60℃～80℃的温度下烘干至恒重。

上述步骤②中所述的后处理为：将反应后的物料倒入冰水中搅拌1h～4h后静置6h～24h ，过滤，滤饼用水洗至中性，在60℃～80℃的温度下烘干至恒重。

上述步骤③中所述的精制为二次精制：第一次精制的重结晶溶剂为甲醇，第二次精制的 重结晶溶剂为丙酮或者甲醇。

上述步骤③中所述的二次精制方法为：将4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到甲醇 中并加热至完全溶解，随后加入炭并加热至沸腾，脱色热过滤后回收甲醇，析出晶体后冷冻 处理得一次精品；接着将一次精品加入到丙酮或者甲醇中并加热至完全溶解，回收丙酮或者 甲醇并留下部分丙酮或者甲醇直至析出晶体，冷冻处理后得精品。