[发明专利]一种含塞来昔布的固体分散物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种类风湿性关节炎治疗药，具体是含塞来昔布的固体分散物及其制备方法和应用。

背景技术

塞来昔布(Celecoxib)是辉瑞公司1999年上市的治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎和骨关节炎的药物，进口药商品名撐骼州釘。具有如下结构：

塞来昔布由于晶体结构的原因，理化性质很差。主要表现在：在水中不溶，堆密度低，易粘结，可压性差。塞来昔布在水中不溶，以未粉碎粉末装胶囊，口服吸收时很慢。世界专利WO0032189(中国专利CN99802185.7)报道将塞来昔布原料药粉碎到D₉₀200祄以下，优选1~10祄，最优选5~7祄时，按常规方法制成制剂，能够在较短的时间内达到有效治疗血浓。世界专利WO 0141760(CN00805974.8)进一步揭示，当塞来昔布粉碎到1祄以下，可进一步提高其最高血液浓度(C_max)，缩短达到最高血液浓度的时间(T_max)。揭示塞来昔布与其它原料药一样，颗粒度越小，吸收越快。但是塞来昔布堆密度低，质量轻，粉碎时，易粘附在管壁上或粘结成团，难以微粉。用气流粉碎机粉碎七次，D₉₀仍然大于10祄。另外，由于塞来昔布易粘结，当塞来昔布用来压片时，容易形成粘性长针状结晶晶态，易融化成硬块。甚至当与辅料混合时，也容易聚结成块，与辅料分离，不仅使药片含量均匀度达不到要求，而且影响吸收。

从晶型的角度对塞来昔布也进行了很多研究。非溶剂化的新晶型如WO0142222揭示的晶型1和2，WO2006051340揭示的晶型N，或不稳定，或对理化性质没有太大的改善。溶剂化物如WO0390731，WO 0309122及WO2005014546等揭示的DMF、DMSO及NMP共结晶物，虽然可以改善塞来昔布的理化性质，主要是提高了塞来昔布的堆密度，但是，制成这种晶型，一会增加工序，增加成本。二，也使患者服用了不必要的DMF、DMSO或NMP等化学溶媒，长期服用对人体会产生一定的伤害。

为提高塞来昔布的吸收，世界专利WO 0178724将塞来昔布溶入液体聚乙二醇组成药物组合物，该药物组合物的剂型为软胶囊。随后发现塞来昔布在该体系中并不稳定，又加入了能清除自由基的抗氧化剂(WO 2002102376，CN1292746C)。软胶囊剂型存在两个问题：1、内容物为液体，原料药溶于液体中，易分解变质，不稳定。2、软胶囊囊壁易破裂，难以携带保存。3、对溶液总量有限制，如超过1.0ml，吞服有困难。因此，软胶囊对原料药的溶解度有要求，塞来昔布是低溶解度物质，此种剂型限制了其制成大剂量药丸；而制成大剂量药丸，在治疗某些疾病时，有时是必须的。

发明内容

发明概述

发明人意外发现，在加热时，塞来昔布在固体聚乙二醇中的溶解度明显增大，1g聚乙二醇可溶解1.25g塞来昔布。该溶解物快速冷却后形成固体分散物，化学性质稳定，有关物质不会增加。其中，塞来昔布无需粉碎，也不必制成特殊晶型，可方便用来制备药物口服制剂。

发明详述

本发明需要解决的技术问题是，克服塞来昔布原料药难粉碎，不容易制备固体口服制剂的不足，提供一种包含塞来昔布和聚乙二醇的固体分散物，方便用于制备塞来昔布的固体口服制剂。

本发明需要解决的第二个问题是，开发一种制备包含塞来昔布和聚乙二醇的固体分散物的制备方法。

本发明需要解决的第三个技术问题是，开发含塞来昔布的固体分散物在制备口服制剂中的应用。

本发明的含塞来昔布的固体分散物，其特征是一种含塞来昔布和聚乙二醇的固体分散物，固体分散物中塞来昔布和固体聚乙二醇的重量比为1∶0.5~10，优选为1∶1~5，最优选为1∶1~2。

在本发明提供的固体分散物中聚乙二醇为平均分子量大于1500的固体聚乙二醇，优选平均分子量大于2000的固体聚乙二醇，最优选平均分子量大于4000的固体聚乙二醇。

在固体分散物中，塞来昔布处分子分散状态。