[发明专利]一种舒巴坦制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药有机化学合成方法，特别是一种舒巴坦制备方法。

背景技术

以6-APA为原料，在硫酸或氢溴酸存在条件下，以溴素为溴化剂，进行双溴化反应，然后经高锰酸钾氧化，再以锌粉或镁粉为还原剂脱溴，经溴化、氧化、还原三步反应制得β-内酰胺酶抑制剂--舒巴坦。现有的在以6-APA为原料制备舒巴坦的三步反应过程中的第二步，在以高锰酸钾作氧化剂的氧化过程中的去除二氧化锰的工序中，是用交替投入硫酸和亚硫酸氢钠来实现的；还原阶段调PH值工序中是用投加强碱氢氧化钠来调整PH值的；还原阶段分层萃取工序中采用的只是乙酸乙酯。都用的是强碱和强还原剂，其产品颜色不稳定，放几天就泛黄了，影响下游产品颜色不合格，含量不稳定，贮存稳定性差，会直接导致产品不能正常销售。

发明内容

为克服现有技术的不足，根据青霉素产品的共性在强碱状况下易被降解，转变成为杂质的特点，本发明对现有技术作了改进，降低了副产物，提高了主产物得率，产品稳定性好，原来泛黄的现象不存在了。

本发明解决问题的技术方案是：一种舒巴坦制备方法，以6-APA为原料，在硫酸或氢溴酸存在条件下，以溴素为溴化剂，进行双溴化反应，然后经高锰酸钾氧化，再以锌粉或镁粉为还原剂脱溴，三步法制取舒巴坦，其氧化阶段除二氧化锰工序中采取浓度为50％的硫酸和20-28％的双氧水交替投加；还原阶段调PH值工序中用投加碳酸氢钠来调整PH值；还原阶段分层萃取工序中，在有机层先用4-10％的高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。

双氧水的浓度为27.5％。

在有机层先用高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去，高锰酸钾溶液的浓度为5％。

本发明的有益效果是，降低了副产物，提高了主产物得率，产品稳定性好，原来泛黄的现象不存在了，为下游产品提供了一个良好的基础。

具体实施方式

一种舒巴坦制备方法，以6-APA为原料，在硫酸或氢溴酸存在条件下，以溴素为溴化剂，进行双溴化反应，然后经高锰酸钾氧化，再以锌粉或镁粉为还原剂脱溴，经三步反应制得β-内酰胺酶抑制剂--舒巴坦，在氧化阶段除二氧化锰工序中，采取用50％硫酸和20-28％双氧水交替投加法；在还原阶段调PH值工序中，用投加碳酸氢钠来调整PH值；在还原阶段分层萃取工序中，在有机层先用4-10％高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。

实施例1

于2000ML的四口烧瓶内，加入600ML二氯甲烷和180ML2.5N硫酸，搅拌冷却至0℃以下，加入28ML溴和25g亚硝酸钠，0±0.2℃，分次加入40g 6-APA，控制温度低于5℃，搅拌反应1h，然后降温至0℃以下，滴加0℃以下的20％亚硫酸氢钠水溶液至溴的颜色褪去，静置分相，水相用100ML二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用100ML饱和氯化钠水溶液洗涤2次，获6，6-二溴青霉烷酸；

将上6，6-二溴青霉烷酸相转入2000ML烧杯中.加入250ML蒸馏水搅拌，冷却至5℃以下，滴加4NNaHCO₃水溶液至pH＝7静置分相，有机相用80ML去离子水萃取3次，合并水相，水相转入2000ML四口烧瓶中，搅拌冷却至0℃，开始滴加氧化剂(44g KMn04+10.8ML H3P04+700MLH20搅拌溶解)，30分钟滴加完，滴加过程中控制温度低于10℃，然后保持0～5℃，搅拌反应1h，加入500ML乙酸乙酯，滴加6N硫酸至pH＝1.25，降温至0℃，慢慢加入27.5％双氧水(约45g)至KMn04的颜色褪去，期间继续用6N硫酸保持pH＝1.25，控制温度低于10℃，反应10mi n，过滤，滤液中加入氯化钠至不再溶解，静置分去水相，水相用250ML乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，并用100ML饱和氯化钠水溶液洗涤2次，有机相含6，6-二溴青霉烷砜酸；