[发明专利](S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅰ及其制备方法和用途

说明书

技术领域

   本发明涉及一种(S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型Ⅰ及其制备方法和用途。

背景技术

(S)- 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是奥拉西坦的左旋体，其商业名为左旋奥拉西坦（以下简称(S)-奥拉西坦）。其化学结构如下图：

关于奥拉西坦的报道，公开其是一种合成的羟基氨基丁酸（GABOB）环状衍生物，能促进脑内ATP，促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可以增强记忆，提高学习能力，是治疗阿尔茨海默型痴呆（AD）、脑血管性痴呆（VD）等病症的有效药物之一。由于奥拉西坦用于临床中治疗智障效果还未达到最理想状态，主要是活性成份中存在无效甚至是拮抗的成分。我们研究中发现(S)-奥拉西坦的上述药效显著优于奥拉西坦，且也有专利文献WO 2005/115978、CN101367757等公开了(S)-奥拉西坦的制备方法，如公开号为CN101367757的中国专利所述一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它包含以下步骤： 

(a)将甘氨酰胺盐酸盐和部分无机碱加入醇类化合物溶剂中，无机碱的用量以控制pH值为7.3±0.3，搅拌下升温至回流；

(b)逐步滴加 (S)-4-卤-3-羟基丁酸酯，在滴加的过程中，再分批加入其余的无机碱，以控制所述反应的pH值≤8.5；

(c)滴加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后继续回流反应，反应完成后过滤浓缩得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品；

(d)将上述粗产品的水溶液通过强酸性阳离子交换树脂后并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液；

(e)将上述中和后的溶液浓缩后用乙醇进行第一次重结晶处理，用异丙醇或者甲醇/丙酮的混合溶液进行第二次重结晶后得所述产品。                  

事实上，我们在工作中发现(S)-奥拉西坦因制备方法的不同、后处理方法的不同存在不同类型(S)-奥拉西坦的晶型。

发明内容

本发明的目的在于提供(S)-奥拉西坦晶型Ⅰ，并将其应用于药物组合物制剂中（由于还没有对(S)- 奥拉西坦的晶型作相关的报道，因此发明人将本专利中的 (S)- 奥拉西坦晶型命名为（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ）。本发明（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ纯度高、作为制备预防或治疗记忆功能障碍药物中的效果显著。

本发明的另一目的在于提供（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ的制备方法，本发明方法制得的（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ纯度高、杂质含量低。

本发明的又一目的在于提供（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ在制备预防或治疗记忆功能障碍药物中的应用。

本发明的目的是这样实现的：

（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ，其特征在于：它具有如图1的X-射线粉末衍射图。

（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ，其特征在于：其X-射线粉末衍射图中，显示出具有下列d值和相对强度RI值表达的-X射线粉末衍射数据：

d值      RI             d值     RI

7.075     M             5.355    S

5.092     S             4.590    M 

4.325     M             4.259    S

4.041    VS             3.808    M

3.542     M             3.445    M

3.393     M             2.972    M

2.914     S           

其中VS=非常强的强度；S=强的强度；M=中等强度。

 上述（S）-奥拉西坦晶型Ⅰ，其X-射线粉末衍射图中，显示出具有下列d值和相对强度RI值表达的X射线粉末衍射数据：

d值      RI             d值     RI

7.075     M             6.348    W

5.901     W             5.355    S

5.092     S             4.590     M 

4.325     M             4.259    S