[发明专利]一种依诺肝素的精制提纯方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的精制提纯的方法，具体涉及一种依诺肝素的精制提纯方法，属于化工技术领域。

背景技术

微波，一般指分米波、厘米波、毫米波波段(频率为300-300000兆赫)的无线电波。作为一种传输介质和加热能源，微波已被广泛应用于化学领域，形成了微波化学，近年来发展很快，并得到愈来愈多的关注。著名的Nature杂志2003年初一篇评论，讨论了当前微波化学的优势和研究热点。美国麻省理工学院的研究人员通过计算机模拟发现，微波加热是一种廉价且节能的促使化学反应发生的方法。他们的研究重点是分离吸附在沸石上的混合物，取得很好的效果。赵岩岩等人研究了微波辐照对硫酸钙结晶的影响及特殊效应，取得一些可喜的成果。微波化学以降低能源消耗、减少污染、改良产物特性的优势，因此被誉为“绿色化学”，有着巨大的应用前景。

依诺肝素是一种抗凝和抗血栓药物，属于低分子肝素钠的衍生物。通常地，依诺肝素是以肝素为原料，通过肝素的季铵化、酯化，最终通过在碱溶液中β-消除得到。依诺肝素在临床上使用的剂型是小容量注射剂，对原料药的纯度及其他指标有很严格的要求。中国专利(授权号CN100582123C)公开了一种伊诺肝素粗品精制方法：将依诺肝素粗品洛于7～11倍水中，调pH至8.0～11.0，加热至30～55℃，加过氧化氢的量为水溶液的1％～2％，调pH至8.0～11.0，反应0.5～3小时，调pH至7.0～8.0，加入10.0％氯化钠，溶解后膜滤，以2倍量的甲醇析出沉淀，抽滤，洗涤后烘干，得依诺肝素精品。中国专利(授权号：CN100436483C)公开了伊诺肝素的另一种精制提纯方法：称取30克依诺肝素粗品，加水溶解，比色接近于欧洲药典4规定的黄色3号色。将依诺肝素溶液上XAD-7HP极性大孔聚烷酯吸附树脂柱(Rohm Haas公司生产)，柱床体积为120ml，用水洗脱，收集目标峰。再上柱洗脱2次，收集目标峰，比色为欧洲药典4定义的黄色4号色。加入活性炭，100rpm搅拌40分钟，先用滤纸过滤除去活性炭，然后再用微孔滤膜过滤除去残余的活性炭，比色优于欧洲药典4规定的黄色5号色。收集液经乙醇沉淀，过滤、冻干后，称重得26.4克。上述方法均为工业上常用的产品的提纯精制方法。这些方法的不足之处也是很明显的：生产工艺复杂，成本高，产品质量不稳定等，尤其是现有的技术生产的产品的晶体颗粒均匀度很不好，平均只有45～63.3％左右，这是制约制剂临床使用的一个很关键的因素。

针对这些不足，开发全新的依诺肝素的精制提纯技术，对于提高产品质量，降低生产成本有很好的前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种依诺肝素的精制提纯的方法，以解决现有技术的生产工艺复杂、成本高、产品质量不稳定、污染大等的不足，大幅度提高产品晶体颗粒的均匀度，使制剂能够很好的满足临床使用的需要。

本发明的技术方案是：一种依诺肝素的精制提纯方法，其特征是，以水为溶剂，把依诺肝素粗品用水溶解，配制成溶液，用合适频率及功率的微波照射依诺肝素的溶液，然后添加适量晶种在低温条件下养晶一段时间，然后经过滤、烘干，得产品。本发明的具体步骤如下：

1)将依诺肝素粗品用去离子水溶解，配制成溶液，浓度控制在5.0～36.0％；

2)上述溶液在搅拌的条件下用微波照射，照射条件是微波振荡频率300～900MHz，微波功率50～350W，时间5～30秒，温度18～36℃；

3)向上述水溶液中加入依诺肝素粗品重量0.0001～0.0003的依诺肝素晶种；

4)上述溶液缓慢降温至0～6℃，养晶2～4小时；

5)物料过滤，烘干，得产品。

以本发明制备的依诺肝素成品符合欧洲药典的标准，制剂质量与目前市场上销售的进口的同类产品相比质量要好，价格低。产品的平均指标如下：

平均分子量：4800道尔顿；

分子量分布：分子量小于2000道尔顿的多糖分子含量为≤12.0％，分子量2000-8000道尔顿之间的多糖分子含量为≥78.3％。

抗Xa/抗II：4.6；

抗Xa：118.4IU/mg；

231nm吸收值：14.56。

本发明与现有技术相比的显著效果有：

1、减少有机溶剂的使用量，降低生产成本。

2、大幅度提高产品质量，产品晶体颗粒的均匀度可达86.8％，比现有技术提高30个百分点。

3、产品的重结晶收率高，平均收率可达95.3％，比现有技术提高20个百分点。

4、易于操作，提高生产效率。