[发明专利]一种速崩型软胶囊的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药制剂领域，主要涉及一种崩解快速的软胶囊，这种软胶囊是在软胶囊的囊壳组分中加入遇酸能产生二氧化碳气体的弱碱性物质，封入含有药物或活性成分的溶液或混悬液后软胶囊的崩解速度大幅提高。

背景技术：

软胶囊是一种近年来发展迅速的药物剂型，广泛应用到医药、保健品、化妆品和健康食品中，具有外观美观、含量准确、均匀性好，可掩盖药物或活性成分的不良气味、提高药物或活性成分的稳定性和生物利用度等优点，因此，患者易于接受，深受人们欢迎。

软胶囊可将药物或活性成分完全封入，由于囊壳的强度和膜延展性高，因此包封于软胶囊中药物或活性成分可长期保持稳定，而且软胶囊囊壳隔绝空气中氧气和水分的能力是聚乙烯膜的30倍以上，能有效地防止药物或活性成分被氧化和吸湿而影响其稳定性。

软胶囊的制备工艺比较简单，最常见的软胶囊为明胶软胶囊，其囊壳的主要组成包括明胶、增塑剂与水，通常无需在囊壳中添加粘结剂、成型剂等添加剂。对于含有药物和活性成分的液状油状物，可直接封入软胶囊中，可省去吸收、包合等固化手段，也可有效避免含药物从吸收剂中渗出，且软胶囊中液体油状物含量可高达60％～85％(重量比)。

软胶囊在贮存过程中出现崩解或溶出迟缓现象，是软胶囊研制和生产中遇到的常见问题，已引起国内外医药领域的广泛关注。研究认为软胶囊崩解迟缓主要是由囊壳材料明胶产生交联反应所致。明胶是软胶囊壳的主要材料，由于明胶分子中氨基酸残基易发生自氧化而形成醛基，形成的醛基可以与周围明胶分子上的氨基酸残基发生交联反应，从而形成分子内-分子间相互联结的三维网状结构，导致明胶分子结构发生变化，分子量显著增加，水溶性大幅下降。因此，造成软胶囊制剂的崩解迟缓，从而影响了药物或活性成分的疗效发挥。

针对软胶囊的崩解延迟问题，目前，主要采取以下几种方法解决：

(1)加入抗氧剂，这是一种常见的方法，焦亚硫酸钠和甘氨酸是常用的抗氧剂，能在一定程度上延缓交联化反应，这主要是因为抗氧剂能吸收明胶和捕料中的过氧化物，从而阻止由过氧化物使高分子降解引起的明胶交联。

(2)调整软胶囊囊壳配方，改变软胶囊的崩解时限。大量文献报道通常根据软胶囊内容物性质(即溶解或混悬药物或活性成分的油状物)来调节明胶、水和增塑剂的比例，通过实验优化配方来改善软胶囊的崩解问题。

另外，有综述报道(蔡楠等，非明胶软胶囊研究进展，药学与临床研究2008，16(3))可采用高分子材料替代明胶作为软胶囊的胶囊材料，以解决软胶囊崩解问题。目前，应用的胶囊材料有纤维素类、变性淀粉、卡拉胶、黄原胶等，具体见表1。但目前尚无相关产品上市，均处于前期的研究中。

表1主要的可替代明胶的胶类

通过调节囊壳配方和加入抗氧剂在一定程度上能都防止交联化反应的发生，这只是改变了囊壳的部分性质，对胶囊的崩解速度改变十分有限，本发明中在囊壳组分中加入了碱性物质，一旦软胶囊遇到酸性介质，在囊壳的表面和内部产生气泡、形成坑洞，根本性地改变了囊壳的机构，从而使介质迅速达到软胶囊内部使软胶囊崩解。

本发明经过实验研究发现，在软胶囊的囊壳中加入一定量遇酸能产生二氧化碳气体的弱碱性物质，既可在一定程度上保持软胶囊囊壳的稳定，又能够大幅提高软胶囊的崩解速度。其中以维生素E为模型药物制备的软胶囊，崩解时间大大缩短，在室温下放置1年后的崩解速度仍快于普通软胶囊。

发明内容

本发明人经过大量实验发现，在软胶囊的囊壳中加入遇酸能产生二氧化碳气体的弱碱性物质，在酸性的介质中能够大幅提高软胶囊的崩解速度，从而提高药物或活性成分的溶出度，即使本发明软胶囊在室温放置1年，其崩解速度也比普通软胶囊崩解快，药物或活性产物的溶出度也高。

经研究认为，本发明软胶囊的崩解机理可能是：普通软胶囊在人工胃液中或口服入胃后，水分从表面渗入软胶囊，明胶在胃肠道蠕动下对不断溶蚀，囊壳不断变薄，从而发生崩解，药物释放。而本发明的软胶囊在此条件下，除发生上述溶蚀步骤外，软胶囊中含有的碱性物质，可与环境中的酸反应生成二氧化碳气体，在软胶囊的表面和表面内部形成一个个气泡，对外壳进行挤压，从而释放出来；二氧化碳气体释放后，软胶囊壳上形成不同大小和深浅的坑洞，人工胃液或胃液从而进入并充满这些坑洞，进一步发生酸碱反应，再形成更多的坑洞，这些坑洞相连，一直到软胶囊的内部，从而使软胶囊快速崩解。