[发明专利]一种盐酸缬更昔洛韦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是盐酸缬更昔洛韦的一种新的制备方法。 

背景技术

盐酸缬更昔洛韦是一种新型抗病毒药物，是更昔洛韦的前体药物，主要用于治疗HIV感染者(AIDS患者)因感染巨细胞病毒(CMV)所致急性视网膜炎，以及预防高危实体器官移植患者的CMV感染。缬更昔洛韦的口服生物利用度比更昔洛韦高出很多，且毒性大大降低，目前国内还没有该药品上市，具有广阔的市场前景。 

目前盐酸缬更昔洛韦主要制备生成方法有：1.以更昔洛韦为原料，直接与N-苄氧基羰基-L-缬氨酸-N-酰基酸酐(或N-苄氧羰基-L--缬氨酸)缩合，通过控制反应条件得到更昔洛韦单酯，再经氢化还原合成盐酸缬更昔洛韦；2.以更昔洛韦为原料，先用原酸酯保护一个羟基，再与N-苄氧羰基-L-缬氨酸与另一个羟基缩合，得到双酯酯，然后通过水解反应和氢化还原反应合成盐酸缬更昔洛韦。3.以嘌呤类化合物为原料，与活泼亲电试剂反应得到更昔洛韦的单酯产物，然后经加氢和脱保护制得盐酸缬更昔洛韦。方法1反应过程有双酯产生，而单酯与双酯的分离较困难，不利于工业化生产。方法2所用的原酸酯价格昂贵，且脱保护基较困难。方法3工艺繁琐，成本太高，不利于工业化生产。 

发明内容

针对上述缺点，本发明要解决的技术问题是提供一种一种高纯度、高收率的盐酸缬更昔洛韦的制备方法。 

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：一种盐酸缬 更昔洛韦Ⅰ的制备方法，步骤为：①三氯氧磷溶于惰性溶剂中，与醇液反应，得到磷酰二卤Ⅱ；②将更昔洛韦与步骤①的磷酰二卤Ⅱ反应得到更昔洛韦单酯Ⅲ；③将步骤②的更昔洛韦磷酸单酯Ⅲ与N-苄氧羰基-L-缬氨酸酯化得到更昔洛韦双酯Ⅳ；④将步骤③的更昔洛韦双酯Ⅳ酸化脱磷酸得N-苄氧羰基-L-缬氨酸更昔洛韦单酯Ⅴ；⑤最后将步骤④的产物通过氢化反应制得盐酸缬更昔洛韦理Ⅰ； 

所述的盐酸缬更昔洛韦Ⅰ的分子结构式为： 

所述磷酰二卤Ⅱ的分子结构式为： 

所述更昔洛韦单酯Ⅲ的分子结构式为： 

所述更昔洛韦双酯Ⅳ的分子结构式为： 

所述N-苄氧羰基-L-缬氨酸更昔洛韦单酯Ⅴ的分子结构式为： 

以上种式中，R是(CH₃)₃C-、(C₆H₅)₃C-、CH₂CH₂Cl、CNCH₂CH₂、2，2，2-Cl₃CCH₂中的一种。 

进一步：在上述盐酸缬更昔洛韦Ⅰ的制备方法中，它的具体步骤为：①将三氯氧磷溶于惰性溶剂中，冷却至0℃以下，滴加醇，然后自然升温至室温反应3-4小时，先减压蒸馏去掉低沸点溶剂，再用油泵减压蒸馏，收集分馏，得到磷酰二卤Ⅱ；②将磷酰二卤Ⅱ溶于惰性溶剂中，冷却至0℃以下，在氮气保护下，加入更昔洛韦，再加入除酸剂，然后升温于20-50℃反应4-6小时，将反应物倒入冰水中，用有机溶剂提取出更昔洛韦单酯Ⅲ，减压蒸掉溶剂，得到更昔洛韦单酯Ⅲ，所述的更昔洛韦与除酸剂的重量比是100∶5-15；③将更 昔洛韦单酯Ⅲ加入到惰性溶剂中，冷却至5℃以下，依次加入缬氨酸CBZ-L-Val，4-二甲氨基吡啶DMAP，1，3-二环己基碳化二亚胺 DCC，保温反应5-6小时，过滤，滤液90-110℃减压浓干，降温至50-60℃时加入醇搅拌溶清，缓慢降温至5-10℃抽滤，烘干得更昔洛韦双酯Ⅳ；④将更昔洛韦双酯溶于醇中，加入酸，于50-100℃反应3-4小时，然后蒸出大部分醇，室温加水，降温过滤，烘干得N-苄氧羰基-L-缬氨酸更昔洛韦单酯Ⅴ。⑤将N-苄氧羰基-L-缬氨酸更昔洛韦单酯和钯碳加入到冷却的醇中，加入酸，抽真空至-0.08Mpa，然后充氢，室温反应5-10小时，过滤，滤液减压浓干溶剂，加入水和醇升温溶清，降温析晶，降温至0℃以下过滤，烘干得产品盐酸缬更昔洛韦Ⅰ；上述各步骤中的所述的醇甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、戊醇中的一种或几种；所述的酸是盐酸、硫酸、苯磺酸中的一种或几种。上述盐酸缬更昔洛韦Ⅰ的制备方法，的反应机理为