[发明专利]一种供注射用的S-泮托拉唑钠组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种供注射用的S-泮托拉唑钠组合物及其制备方法，属于医药制备技术领域。

背景技术

泮托拉唑钠(pantoprazole sodium)化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯骈咪唑钠，结构式为

泮托拉唑是亚砜和手性化合物，其中硫原子是形成立体的中心。因此，泮托拉唑是两种单一对映体R和S型对映体的外消旋混合物，其盐亦具有相应的构型。美国专利US5888535中描述S-泮托拉唑钠具有比外消旋体泮托拉唑钠和R型异构体更强的抑制胃酸分泌的作用。S-泮托拉唑钠可以像埃索奥美拉唑(esomeprazole)一样作为质子泵抑制剂研究用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如用于消化性溃疡(胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡等)及其出血、反流性食管炎、卓艾氏综合征等疾病的治疗。

S-泮托拉唑钠在酸性环境下不稳定，一方面酸性环境S-泮托拉唑钠极易降解，杂质增加并发生溶液颜色的改变，另一方面，S-泮托拉唑钠成盐的牢固性差，在酸性和弱碱性条件下极易以S-泮托拉唑的形式析出，造成输液药效下降，更为有害的是，S-泮托拉唑析出微粒进入人体，导致毛细血管栓塞和肉芽肿。为降低以上质量风险，对S-泮托拉唑钠的注射剂，在配制过程中，均采用了较高的pH值(通常在9.5以上)，以提高S-泮托拉唑钠配制溶液的物理和化学稳定性。

基于临床用药安全的考虑，热源是一直是注射剂生产关注的质量重点，热源超标往往导致严重的临床用药事故，甚至危及患者的生命。注射剂生产中通常采用活性炭吸附或者超滤的方式除去热源，超滤需要特殊且昂贵的设备和超滤膜，同时超滤时间较长，不利于生产过程的控制。活性炭吸附成本低、速度快，同时还能起到吸附有色杂质的作用，在S-泮托拉唑钠注射剂生产中被广泛的使用。但在S-泮托拉唑钠注射剂中使用活性炭吸附热源也有其缺陷，活性炭是由木材烧制后经简单处理获得，不可避免的存在大量的杂质，在S-泮托拉唑钠注射剂生产过程中，活性炭在吸附热源和有色物质的同时也引入了新的杂质，带来可见异物和不溶性微粒控制水平的大幅降低，这种情况随着S-泮托拉唑钠配制溶液pH值的提高越发明显，S-泮托拉唑钠配制溶液pH值越高，脱炭过程中活性炭释放出的杂质也越多，这些杂质在0.22μm滤器过滤环节无法去除，因而保留在最终的制剂当中，使得制剂成品可见异物和不溶性微粒检查不合格，造成整批产品的报废。此外，活性炭的批间质量差异也会显著影响脱炭后产品的质量，不同批次的活性炭，由于本身杂质含量的多少不同，在脱炭时释放的程度也不同，这些影响均无法意料，给产品最终质量带来极大的隐患。

而现有的技术均没有对以上缺陷提出改善的建议：中国专利CN201010045827.6公开了泮托拉唑钠的组合药物及其制备方法。由泮托拉唑钠、硫普罗宁、谷氨酸钙和依地酸二钠组成，用作抗泮托拉唑钠的对肝的损害作用及其它不良反应的安全药物，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN99112872.9公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN01819379.X公开了一种泮托拉唑冻干制剂，通过将泮托拉唑、乙二胺四乙酸和/或其适当的盐，及氢氧化钠和/或碳酸钠的水溶液冷冻干燥而得，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN200510023469.8公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN200610156621.4公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN200810001189.0公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，包括泮托拉唑钠和甘露醇，采取了先进的冷冻干燥工艺，没有解决上述技术缺陷。

因此，对S-泮托拉唑钠这一类配制药液pH较高的注射剂，迫切需要一种可以同时保证产品热源、可见异物和不溶性微粒符合注射剂要求的技术。

发明内容

本发明的目的克服现有技术的不足之处，提供一种能够同时保证产品热源、可见异物和不溶性微粒符合注射剂要求的S-泮托拉唑钠组合物。

本发明的供注射用的S-泮托拉唑钠组合物，是通过下列方法制备而成：

1)药液配制：选取S-泮托拉唑钠和乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐为原料，其中S-泮托拉唑钠和乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐的重量比例为1∶0.01～0.1，称取适量的原料置配制罐内，加注射用水至溶液重量为S-泮托拉唑钠重量的11.82～118.2倍，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为10.0～12.5；

2)活性炭整理：