[发明专利]制备萘普西诺的中间体及方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体地，本发明涉及一种制备非甾体抗炎药萘普西诺中间体及方法。

背景技术

萘普西诺(naproxc inod)，化学名(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-硝基氧丁基酯，是萘普生((+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸)的前药，是法国Nicox公司的第一个COX抑制剂一氧化氮供体化合物。萘普生为非甾体类消炎镇痛药，其抗炎、解热、镇痛作用效果良好，目前已在世界上广泛应用，成为全球主要的解热镇痛药和最畅销非处方药之一。但近年来，非甾体抗炎药的心血管副作用被日益重视，2004年美国FDA发布了关于慎用抗炎药物萘普生的警告，宣称在关于该药物扩大适应症的研究过程中发现，连续10天以上服用该药将会增加患者的心血管病及中风几率，这很大的限制了它的使用。萘普西诺为萘普生-NO供体化合物，NO是内源性化合物，具有明显的保护胃肠道粘膜，维持血管张力，抑制血小板、白细胞的聚集，防止血栓形成和改善血液循环的作用。研究表明，NO供体(即拥有释放NO能力的分子或基团)与非甾体抗炎药偶联生成的一氧化氮供体非甾体类抗炎药(NO-NSAID)具有降低非甾体抗炎药的不良反应(如胃肠道及心血管不良反应)和增加非甾体抗炎药疗效(如抗血小板活性增加)的特点。研究表明，萘普西诺对环氧合酶(COX)的抑制作用与萘普生(naproxen)相似，但无后者的胃肠道损害和心血管方面的不良反应(药学学报Acta Pharma-ceuticaSinica 2007，42(4)：352-357)

萘普西诺在体内代谢为萘普生并释放NO，发挥抗炎作用。研究表明，萘普生具有R和S构型，其中S构型具有药理活性，因此，为保证抗炎活性和减少副作用发生，制备高手性纯度的萘普西诺成为药学上的需要。

WO95/09831公开萘普西诺制备方法，包括萘普生制成钠盐，然后与1-溴-4-氯丁烷反应合成(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-氯丁基酯，然后与硝酸银反应制备产品，缺点是氯化丁基酯活性较差，与硝酸银反应条件剧烈，易产生消旋产物。并且反应不完全，影响收率和产品质量。

WO01/10814公开萘普西诺制备方法，包括萘普生或其酰氯与4-硝基氧基丁-1-醇经DCC缩合得到产品，缺点是硝基氧基烷基醇很不稳定易分解，不适合工业化生产，而萘普生在采用DCC缩合时或是制备成酰氯，反应过程中手性构型都易发生消旋化，从而影响终产品的手性纯度。

WO03/08698公开萘普西诺制备方法，包括萘普生与4-溴丁基硝基酯在碱催化下缩合得到产品，此法缺点是4-溴丁基硝基酯需要现制备，且不易保存。

WO03/45896公开萘普西诺制备方法，包括萘普生与1，4-丁二醇成酯制得(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4- -羟基丁酯，再经对甲苯磺酰氯酯化和硝酸钠硝化制得产品。缺点此法各步反应时间均较长，中间体须用柱色谱分离，操作较繁琐。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种制备非甾体抗炎药萘普西诺中间体及方法。

本发明提供的技术方案如下：

式(II)所示的萘普生或其药用可接受盐和式(III)所示的二溴丁烷反应，得到式(I)所示的中间体(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-溴丁基酯。

所述反应的反应式如下所示：

       式(II)                   式(III)                         式(I)

其中，式(II)R可为H，Na，K。

得到的中间体溴化物再与硝酸银反应进行硝酯化，得到萘普西诺。

本发明实施例涉及的萘普生与二溴丁烷的反应，在适当的碱催化下反应。优选地所述的碱为碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐及有机胺。所述的碱金属氢氧化物包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；碱金属碳酸盐包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铜；碱金属碳酸氢盐包括碳酸氢钾、碳酸氢钠；有机胺包括三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉和吡啶。

本发明实施例涉及的萘普生可药用盐与二溴丁烷的反应。优选地所述的药用盐为碱金属盐。所述的碱金属包括钠、钾。

优选地，所述式(2)所示的萘普生或其盐与式(3)所示的二溴丁烷摩尔比值为1∶2～1∶20，优选为1∶5-1∶15。研究中我们发现，二溴丁烷必须保证足够过量，才能避免副产物二取代物产生。