[发明专利]N-取代含甲基苯基-14β-氨甲基表雷公藤内酯醇衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一类雷公藤二萜类内酯衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法以及其在制备用于治疗肿瘤，特别是生殖系统肿瘤的药物中的应用。

背景技术

雷公藤，俗名断肠草，系卫矛科(Celastraceae)雷公藤属木质藤本植物，是我国具有的资源比较丰富的一种植物。雷公藤属(Tripterygium)植物有四种，即雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook f.)、昆明山海棠(Tripterygium hypoglaucum Levl.Hutch)、东北雷公藤(黑蔓)(Tripterygium regelii Sprague et Takeda)和苍山雷公藤(Tripterygium forretii Dicls)，在我国均有分布。雷公藤最早收载于《神龙本草经》，其主要化学成分有二萜、三萜、倍半萜、生物碱等，至今已从雷公藤属植物中分离出化合物近200种。近二十年来的研究表明它具有抗肿瘤、抗炎、免疫抑制、抗生育、抗菌等多种活性。

雷公藤植物在民间用于治疗肿瘤已有多年历史，其中活性成分之一是雷公藤内酯醇。雷公藤内酯醇除了已得到广泛的抗肿瘤作用研究外，还曾经进入临床试验，用于治疗白血病，但雷公藤内酯醇较大的毒副作用，过于狭窄的治疗窗口，限制了其在临床中应用。以往对雷公藤内酯醇的结构改造大多局限在水溶性基团的引进上，主体结构上并无根本性改动。当这类前药进入体内后，通过水解或代谢后仍然转变为雷公藤内酯醇在体内发挥药效作用，这就决定了它们不可能从根本上改善雷公藤内酯醇的毒副作用。因此，药物化学家们一直期望能将雷公藤内酯醇能改造为具有良好水溶性、高活性、低毒性的抗肿瘤候选药物。

发明内容

本发明人通过对雷公藤内酯醇构效关系的深入研究，对其结构进行了不同于现有技术的改造和修饰，获得了一批新型结构的雷公藤二萜类内酯衍生物，主要是在C14位引入一系列带有含甲基苯胺类小分子侧链，而且还将以往认为是活性必需基团的C14β-OH改造为C14α-OH，从而得到了一系列衍生物，并提供了该类衍生物的制备方法，体外生殖系统肿瘤抑制实验表明该类衍生物具有良好的抗癌活性，能有效地抑制生殖系统肿瘤细胞的增殖。而且由于苯胺类小分子侧链的引入，使得该类衍生物很容易与酸形成各类盐，这将大幅度提高该类衍生物的水溶性。

本发明的一个目的是提供一类如通式(II-1)所示的新型雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的在于提供一种所述雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法。

本发明的又一目的在于提供一种治疗肿瘤的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种所述雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。

本发明的再一目的在于提供所述雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤，特别是生殖系统肿瘤，尤其是卵巢癌或前列腺癌的药物中的用途。

根据本发明的一个方面，提供了以下通式(II-1)所示的雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐：

其中，