[发明专利]化合物氮1-[5-（丁基）-1，3，4-噻二唑-2-基]-氮3-（3-氯苯基）脲的用途

说明书

技术领域

本发明涉及化合物氮1-[5-(丁基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-氮3-(3-氯苯基)脲的用途。

背景技术

肿瘤侵袭和转移是瘤细胞从原发瘤脱离后向周围和(或)远处组织扩散的过程。侵袭与转移是恶性肿瘤最主要的生物学特性，也是导致治疗失败、患者死亡的主要因素。因此，防治肿瘤的侵袭与转移在肿瘤的治疗过程中具有非常重要的意义，是降低肿瘤死亡率的重要途径之一。

肿瘤侵袭是一个复杂的动力学多步骤过程，它包括恶性肿瘤细胞从其原发位脱离、穿过细胞外基质(extracellular matrix，ECM)和基底膜、进入淋巴、血管等过程，其中ECM和基底膜的降解是必需的步骤。肿瘤侵袭和转移也是一个主动过程，在这一过程中肿瘤细胞黏附、运动及细胞外基质的降解和新生血管生成是转移能否发生的决定因素，也成为研制肿瘤转移抑制剂的靶点，其中肿瘤细胞降解ECM的能力可能起着最为重要的作用。

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是人体内降解细胞外基质(extracellar matrix，ECM)的主要酶类，参与肿瘤演进等众多生理和病理过程。目前发现MMPs能降解几乎所有的ECM成份。研究表明，肿瘤细胞分泌的基质金属蛋白中，MMP-2和MMP-9是降解型胶原最主要的酶，其在肿瘤的新生血管形成、肿瘤细胞的浸润和转移灶的形成过程中均起重要作用。MMPs的作用受众多因素的调控，基质金属蛋白酶抑制剂(matrix metalloproteinase inhibitors，MMPIs)是近年来抗肿瘤侵袭与转移药物研究的热点。目前的研究结果也提示人们可以通过阻断MMPs的作用来抑制肿瘤的侵袭与转移，从而达到控制和治疗肿瘤的目的。

基质金属蛋白酶MMP-2的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。基质金属蛋白酶MMP-9的氨基酸序列如SEQ ID NO：2所示。

发明内容

本发明的目的是提供式I所示化合物的两种用途。

本发明所提供的式I所示化合物的用途之一为其在制备抑制肿瘤的产品中的应用。

上述应用中，所述抑制肿瘤为抑制肿瘤的生长、迁移和/或侵袭。

上述应用中，所述抑制肿瘤的生长为抑制肿瘤的瘤重，所述抑制肿瘤的迁移和/或侵袭为抑制肿瘤的转移结节数目。

上述应用中，所述肿瘤为前列腺癌或肺癌。

本发明所提供的式I所示化合物的用途之二为其在制备抑制基质金属蛋白酶的产品中的应用。

上述应用中，所述抑制基质金属蛋白酶为抑制肿瘤中的基质金属蛋白酶。

上述应用中，所述抑制基质金属蛋白酶为抑制基质金属蛋白酶的活性和/或抑制基质金属蛋白酶的表达。

上述应用中，所述肿瘤为前列腺癌或肺癌。

上述应用中，所述基质金属蛋白酶为MMP-2和/或MMP-9。

上述应用中，所述肿瘤为肿瘤组织或肿瘤细胞；所述肿瘤组织为肺癌原发瘤组织；所述肿瘤细胞为前列腺癌细胞系PC-3M。

实验证明，本发明的化合物能显著抑制肿瘤组织中基质金属蛋白酶MMP2/9的表达，从而发挥抑制肿瘤侵袭和转移的作用。因此，本发明化合物在抑制肿瘤领域具有重要意义，在临床应用中具有广阔前景。

附图说明

图1为新化合物XJ-6-A对Lewis荷瘤小鼠肺泡完整性的影响；

图2为XJ-6-A对Lewis荷瘤小鼠肿瘤组织及PC-3M细胞中MMP2/9活性的影响；

图3为XJ-6-A对Lewis荷瘤小鼠肿瘤组织中MMP2/9蛋白表达的影响；

图4为XJ-6-A对细胞划痕损伤后PC-3M细胞迁移率的影响；

图5为XJ-6-A对前列腺癌细胞系PC-3M细胞中MMP2/9表达的影响。

图6为新化合物XJ-6-A的合成路线。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1、化合物(XJ-6-A)的制备及鉴定

化合物合成路线如图1所示。

一、制备方法

5-正丁基-2-氨基-1，3，4-噻二唑II的制备按文献<胡秉方，李增民，高等学校化学学报，1987，8(9)，802>方法进行，公众可从北京大学获得。间氯取代苯基异氰酸酯购自Sigma。