[发明专利]噁唑烷酮衍生物以及含有该衍生物的药物组合物

说明书

本申请是申请日为2004年12月17日、申请号为200480037612.2、发明名称为“新型噁唑烷酮衍生物”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明是关于噁唑烷酮衍生物以及含有该衍生物的药物组合物。

背景技术

用作口服抗菌剂的噁唑烷酮化合物不是发酵产品，而是人工合成的产物，噁唑烷酮衍生物的各种结构已公知。例如，US 4948801、4461773、4340606、4476136、4250318和4128654中公开了3-苯基-2-噁唑烷酮的单取代或二取代衍生物。EP 0312000、J.Med.Chem.32，1673(1989)、J.Med.Chem.33，2569(1990)、Tetrahedron，45，123(1989)等公开了下式2所示的3-[一代苯基]-2-噁唑烷酮衍生物。

<式2>

Pharmacia&Upjohn开发了式3和4所示的噁唑烷酮衍生物(WO93/23384、WO 95/14684和WO 95/07271)。成功地获得了美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)的许可，名为“Zyvox”的式3所示的噁唑烷酮衍生物已进入市场。然而，人们发现这些常规的合成噁唑烷酮衍生物具有只对窄谱细菌显示抗菌活性、对人体有毒和体内治疗活性差的缺点。由于Zyvox在水中的溶解度仅为约3毫克/毫升，不适合用于注射，因此注射时受到限制。

<式3>

<式4>

此外，WO 93/09103公开了苯环的4位由杂环如噻唑、吲哚和喹啉以及吡啶取代的苯基噁唑烷酮。然而，由于杂环具有简单的取代基如烷基或氨基，已知这些噁唑烷酮衍生物不能提供足够的药效。

WO 01/94342描述了苯环的4位由吡啶或苯基衍生物取代的苯基噁唑烷酮的合成衍生物。这些合成的化合物对广谱菌具有有效的抑制活性，并且是比Zyvox更优异的抗生素。然而，由于溶解性小于30微克/毫升，这些化合物不能制成注射剂。

因此，本发明人对噁唑烷酮衍生物进行了集中深入的研究，旨在克服现有技术遇到的上述问题，结果发现了噁唑烷酮衍生物及其前体药物，其中该前体药物通过氨基酸或磷酸酯与具有羟基的噁唑烷酮衍生物反应制得。此外，通过使用噁唑烷酮衍生物前体药物的氨基酸氨基合成有机酸或无机酸以及通过使用选自钠和钙中一种的磷酸盐的羟基可以轻易合成噁唑烷酮衍生物前体药物的盐。噁唑烷酮衍生物具有优异的抗菌活性和大大提高的溶解性。

发明内容

本发明的目的是提供新型的噁唑烷酮衍生物。

本发明的另一个目的是提供制备上述衍生物的方法。

本发明的又一个目的是提供含有上述衍生物的用于抗生素的药物组合物。

本发明提供对应于下式1所定义的新型噁唑烷酮衍生物。

<式1>

在式1中，X表示碳或氮。

R₁和R₁分别表示氢或氟。

R₂表示-NR₅R₆、-OR₇、三唑、氟、烷基磷酸酯、单磷酸酯、或磷酸酯的金属盐；

R₅和R₆相同或不同，分别表示氢、1-4个碳原子的烷基或乙酰基；

R₇为氢、1-3个碳原子的烷基或酰化氨基酸。当R₇为酰化氨基酸时，氨基酸为丙氨酸、氨基乙酸、脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯基丙氨酸、β-丙氨酸或缬氨酸。

Het表示杂环或杂芳环，为吡咯、呋喃、哌嗪、哌啶、咪唑、1，2，4-三唑、1，2，3-三唑、四唑、吡唑、吡咯烷、唑、异唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、噻唑或吡嗪。

R₃和R₄相同或不同，分别表示氢、由氰基取代或未取代的1-4个碳原子的烷基、-(CH₂)m-OR₇(m表示0、1、2、3或4)或酮。