[发明专利]20(R)-25-甲氧基-达玛烷-3β,12β,20-三醇的制备方法及其制剂

说明书

本申请是辽宁新中现代医药有限公司2008年2月20日申请的申请号为200810010440X，发明名称为“一对新的人参皂苷元和其混合体的制备方法及其制剂”的分案申请。 

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及20(R)-25-甲氧基-达玛烷-3β，12β，20-三醇的制备方法，该化合物为20(R)-25-methoxyl-damma-rane-3β，12β，20-triol(简称25Rmdt)。25Rmdt具有显著的抗肿瘤作用，具有广阔的应用前景。 

背景技术：

许多学者的研究表明人参皂苷具有明显的抗肿瘤和免疫调节作用、改善微循环作用、提高生命质量等多种生物活性。但是由于天然人参皂苷较难吸收，而由天然皂苷转化而来的低极性皂苷、苷元或二者的衍生物是天然人参皂苷发挥其药效的原型。因此，有关低极性皂苷、苷元或二者的衍生物的制备与抗肿瘤活性的研究非常活跃，已发现它们在具有多种抗肿瘤活性的同时，基本无毒副作用。至今发现具有抗肿瘤活性的低极性皂苷、苷元或二者的衍生物有：人参皂苷-Rg₃、Rh₂、C-K、Mc、PPD以及3β，12β-二羟-20(22)，24(25)-二烯达玛烷和3β，6α，12β-三羟-20(22)，24(25)-二烯达玛烷等。已经上市的抗肿瘤药物参一胶囊(人参皂苷-Rg₃)、正在用于临床实验研究的抗肿瘤药物有人参皂苷-Rh₂和人参皂苷-C-K。 

25Rmdt是PPD的衍生物，至今未发现该化合物的制备方法的报道。 

发明内容：

本发明的目的在于提供25Rmdt的制备方法。所述化合物的名称为20(R)-25-甲氧基-达玛烷-3β，12β，20-三醇[20(R)-25-methoxyl-damma-rane-3β，12β，20-triol(简称25Rmdt)]。 

25Rmdt结构式如下所示： 

25Rmdt的制备方法如下：A：酸水解I法：人参总皂苷溶解于酸性有机溶液中进行超声酸解，然后经过碱中和，有机溶剂萃取及硅胶柱层析分离后得到25Rmdt；B、酸水解II法：即人参总皂苷溶解于酸性有机溶液中进行超声酸水解，然后加水沉淀，水洗至中性的沉淀经硅胶柱层析分离后得到25Rmdt；C、采用化学合成的方法，25Rmdt是采用20(R)-25-羟 基-达玛烷-3β，12β，20-三醇(20(R)-25-OH-PPD)在碱催化下与碘甲烷/无水四氢呋喃溶剂中进行甲基化反应而得。D、合成法2，25Rmdt是采用20(R)-25-OH-PPD在碱催化下与硫酸二甲酯/无水丙酮溶剂中反应而得。E、采用核磁共振光谱法对所得25Rmdt进行结构鉴定。 

所述的人参总皂苷，是指来自五加科人参属具有达玛烷四环三萜结构骨架的所有植物的根、茎、叶、花(蕾)、果实(浆)、种子中及绞股蓝中含有的皂苷类化合物。所述的25Rmdt可由人参总皂苷通过酸、碱、酶和微生物水解或转化制得，也可由20(R)-原人参二醇经过结构改造制得。人参总皂苷是采用硅胶层析法：用10-99％乙醇提取、大孔吸附树脂纯化后得到的。 

本发明采用碱解法：即以人参总皂苷溶解于低级醇溶液中，用碱金属氢氧化物作为水解试剂进行碱水解，然后经过酸中和、有机溶剂萃取、硅胶柱层析分离后得到25Rmdt或采用酸解法即人参总皂苷溶解于低级醇中在超声条件下进行酸水解，然后经过碱金属氢氧化物中和，有机溶剂萃取及硅胶柱层析分离得到25Rmdt。所说的低级醇为甲醇；有机溶剂为石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇之一种或其中2-3种任意比例的混合物；所说的碱金属氢氧化物包括钠、钾和钙的氢氧化物，碱金属氢氧化物的浓度为0.02-9％W/V。 

酸水解为人参总皂苷的水解在酸性水溶液和有机溶剂中在超声条件下进行；其条件如下：人参总皂苷的用量10-800g/L； 

低级醇为甲醇，浓度为1-95％V/V； 

酸为盐酸、硫酸、高氯酸、磷酸、草酸、冰乙酸、甲酸，浓度为0.2-9mol/L和它们的饱和酸； 

超声条件：频率：20-70kHz；功率：2.4-6KW；时间：1-120分钟；水温：15-100℃； 

水解后的反应液用氢氧化钠或氢氧化钾中和，使用浓度为0.2-9mol/L； 

萃取用的有机溶剂为石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇； 

柱层析用硅胶粒度为100-400目；