[发明专利]N-甲酰羟胺类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及作为肽脱甲酰基酶(PDF)抑制剂的N-甲酰羟胺类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

在我国感染发病率较高，近年来，由于抗生素的广泛使用，耐药菌大量增加和蔓延，使得新的抗生素的市场寿命越来越短，迫切需要加强抗生素的合理用药以减少耐药菌的产生，同时还应该加快新型结构抗生素的开发。

肽脱甲酰基酶(Peptide deformylase，PDF)是一种存在于原核生物如细菌中的金属肽酶，由其催化的肽脱甲酰化是大肠杆菌和绝大部分细菌代谢中的必需过程，而该过程在哺乳动物和真菌的线粒体中却不存在。因此，以这一过程为靶点的所谓PDF酶抑制剂类新型抗生素的设计和合成成为一个诱人的目标。在对PDF抑制剂的筛选中，人们发现BB-3497是一种人工合成强PDF抑制剂，随后一系列衍生物被合成出来。

文献报道的有PDF抑制活性的化合物有以下几类：N-甲酰羟胺类BB-3497(Clements，J.M.et al.(2001)Antimicrob.Agents Chemother.45(2)，563-570；Cynamon，M.H.et al.(2004)J.Antimicrob.Chemother.53(2)，403-405)；非肽类(Jayasekera，M.M.K.et al.(2000)Arch.Biochem.Biophys.381，313-316)；异羟肟酸类(Apfel，C.et al.(2000)J.Med.Chem.43，2324-2331；Apfel，C.et al，(2001)J.Med.Chem.44，1847-1852)；肽醛类(Durand，D.J.et al.(1999)Arch.Biochem.Biophys.367(2)，297-302)，其它(Huntington，K.M.et al.(2000)Biochemistry.39(15)，4543-4551)。但是目前还没有药物上市。由于PDF在细菌中广泛分布，PDF抑制剂有可能成为广谱抗菌药物，因此，是一个很好的新的抗菌药物的研究方向。

中国专利申请200810053273.7中公开了一种含1，3-二杂苯并五元环的异羟肟酸类衍生物、其制备方法和用途，其中公开的含1，3-二杂苯并五元环的异羟肟酸类衍生物的结构式如下：

但是，该结构式中异羟肟基的极性大，容易互变。

发明内容

为了克服以上缺陷，本发明提供了一种N-甲酰羟胺类化合物，该化合物的制备方法，包含该化合物的药物组合物以及该化合物的用途。

本发明的一个目的在于，从新机制上寻找新结构的抗菌药物，提供一种式I所示的化合物或其对映体或外消旋混合物。

本发明另一个目的在于，提供上述化合物的制备方法。

本发明的又一个目的在于，提供一种包含上述化合物或其对映体或外消旋混合物的药物组合物。

本发明的再一个目的在于，提供上述化合物或其对映体或外消旋混合物在制备预防和/或治疗感染性疾病的药物中的用途。

本发明实现上述目的的技术方案如下：

一方面，一种式I所示的化合物或其对映体或外消旋混合物，

其中，X为O或S；R₁为H、C₁-C₅的直链或支链烷基；R₂和R₃独立地为H、C₁-C₅直链烷基、-OR’、-SR’、-卤素、-CN、-CONR’、-COOR’或-COR’，其中，R’为H、C₁-C₅的直链或支链烷基。

优选地，R₁为H、异丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；R₂和R₃独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲巯基、乙巯基、氟、氯、溴、-CN、-COOR′、CONR′或-COR’，其中，R’为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

优选地，所述化合物为：

N-(4-苯基噻唑-2-基)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；

N-(4-对甲基苯基噻唑-2-基)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；

N-(4-对氟苯基噻唑-2-基)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；