[发明专利]用于治疗情感障碍的喹诺酮衍生物和情绪稳定剂

说明书

本申请是申请号为200480014103.8(PCT/US2004/013308)、申请日为2004年5月19日、发明名称为“用于治疗情感障碍的喹诺酮衍生物和情绪稳定剂”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明提供了联合含有混合在可药用载体中的作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的喹诺酮(carbostyril)衍生物和情绪稳定剂。本发明提供了使用本发明所述组合物或者通过单独施用上述喹诺酮衍生物和情绪稳定剂治疗情感障碍(mood disorders)例如伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症或者混合型发作(mixed episodes)的方法。本发明的喹诺酮衍生物包括但并不仅仅限于阿立哌唑及其代谢物，例如去氢阿立哌唑。所述情绪稳定剂包括但并不仅仅限于锂、丙戊酸、双丙戊酸钠(divalproex sodium)、卡马西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、左乙拉西坦以及氯硝西泮。

发明背景

由于各种各样的原因，患有情感障碍例如伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症或者混合型发作的人数逐年递增。在19世纪50年代就已经开发出用于抑制单胺再摄取的三环抗抑郁药(例如丙咪嗪、地昔帕明、阿米替林等)。它们通常被用于治疗患有情感障碍的患者。然而，这些药物具有例如下述的副作用：由于抗胆碱能活性引起的口干、眼睛模糊、排尿困难、便秘、认知紊乱等；基于α₁-肾上腺受体拮抗剂活性引起的心血管副作用，例如体位性低血压、心动过速等；基于组胺-H₁受体拮抗剂活性引起的副作用例如镇静、体重增加等。

尽管包括伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症或者混合型发作在内的情感障碍属于不同种类的疾病，但是对于引起这类疾病的原因尚未完全理解，有可能是因为5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等引起单胺能中枢神经系统异常、各种激素和肽的异常以及各种紧张性刺激是引起抑郁以及其它各种情感障碍的原因(KubotaMasaharu等人：″RINSHOU SEISHIN IGAKU″Vol.29，pp 891-899，(2000))。由于上述原因，即使使用情绪稳定剂药物例如锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、卡马西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、左乙拉西坦和氯硝西泮，这些药物也不能始终有效地治疗所有的患者。

新的治疗方案包括被推荐的联合疗法，这类方法同时使用用于治疗精神分裂症的药物(抗精神病药)非典型抗精神病药物例如奥氮平(olanzepine)或喹硫平和情绪稳定药物例如丙戊酸钠、锂或双丙戊酸钠((Arch.Gen.Psychiatry，2002Jan.59：1)：62-69；J Am AcadChild Adolesc Psychiatry 2002 Oct；41(10)：1216-23)。

另外，市售的抗精神病药物在其安全性方面存在很大问题。例如，氯氮平、奥氮平和喹硫平使体重增加，同时提高了患糖尿病的风险(Newcomer，J.W.(Aoba Anri指导翻译)：″RINSHOU SEISHIN YAKURI″Vol.5，pp 911-925，(2002)，Haupt，D.W.和Newcomer，J.W.(FujiYasuo和Misawa Fuminari翻译)：″RINSHOU SEISHIN YAKURI″Vol.5，pp 1063-1082，(2002))。实际上，在日本已经发布过由奥氮平和喹硫平引起的各种有关高血糖症、糖尿病性酮酸中毒和糖尿病性昏迷的紧急性安全警报，这表明这些药物对于糖尿病患者和有糖尿病病史的患者而言容易引起剂量禁忌。利培酮在高剂量时引起血清泌乳素水平升高同时出现锥体外系副作用。齐拉西酮由于心脏-QTc延期作用增大了出现严重心律不齐的可能性。另外，氯氮平引起粒性白血球缺乏症，因此其临床应用受到严格限制(van Kammen，D.P.(由MurasakiMitsuroh指导编辑)″RINSHOU SEISHIN YAKURI″Vol.4，pp 483-492，(2001))。

因此，需要一类新的用于治疗情感障碍、特别是伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症或混合型发作的组合物，它是有效的并且不会引起与现有技术化合物相关的不良副作用。

发明概述