[发明专利]3,5-二甲氧基二苯乙烯衍生物及其制备方法与抗耐药性细菌的应用

说明书

技术领域

本发明涉及抗耐药细菌的3，5-二甲氧基二苯乙烯衍生物及其制备方法与应用，属于药物化学及化工制药领域。

技术背景

50年前被人们称作神奇的抗生素被广泛用于各种临床疾病，尤其是细菌感染性疾病。那时抗生素有着非常好的疗效，但几十年过去了，细菌对抗生素产生了抗性，有些细菌还对多种抗生素产生多重耐药，这给在临床治疗中选择抗生素造成了困难。抗生素耐药性的产生是困扰医学界多年的难题，其中由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)导致的耐药性更是近年来医学难题之一。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是由金黄色葡萄球菌变种而来的一种独特菌株，可引起人类表皮、软组织、粘膜、骨和关节等多种组织器官的严重感染，能抵抗包括甲氧西林及含β-内酰胺结构的头孢抗生素。该病毒感染主要源于医院，于1961年在英国被首次发现后，以惊人的速度在世界范围内蔓延，每年至少有十万人因感染MRSA，而住院治疗成为全世界医院内感染的主要病原菌。在医院环境中，MRSA往往能抵御消毒剂的杀伤，造成患者创口感染，严重时甚至致人死亡；同时，由于近年来光谱高效抗生素在临床上的大量使用，MRSA的耐药性明显增强，使得MRSA的治疗更加困难，因此该病菌在医院内又被称为“超级细菌”。

鉴于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对患者健康造成的巨大危害，寻找具有高效抑制活性的药物一直是医疗卫生和药物化学领域的研究热点之一。虽然目前各大制药公司陆续开发出一些治疗MRSA感染的新型药物，但是迄今为止，已在临床使用多年的糖肽类抗生素代表药物万古霉素仍然是治疗MRSA感染的一线治疗药物。近年来，随着耐万古霉素MRSA个案的出现和各种药物毒副作用的逐渐显现，寻找新的具有抗MRSA活性的化合物已经成为药物化学研究的热点之一。

3，5-二甲氧基或3，5-二羟基二苯乙烯衍生物，是从生长在太平洋海岸的植物Lonchocarpus chiricanus的根部分离得到的，如白藜芦醇(Resveratrol)、CombretastatinA-1、Piceatannol等具有抗老年痴呆、抗癌、抗菌、抗氧化、降血脂、预防心脑血管疾病等多种重要的生物学功能。由于3，5-二甲氧基或3，5-二羟基二苯乙烯衍生物的独特药效，近年来引起了国内外学者的高度重视，白藜芦醇最初作为葡萄属植物的植物抗毒素被发现，国外有学者研究认为白藜芦醇对多种人体病原菌有抑制作用，对人的皮肤真菌和皮肤细菌均有抑制作用。李永军等(《中国实验诊断学》，2008，12(1))研究表明，白藜芦醇对金黄色葡萄球菌(如对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、凝固酶阴性葡萄球菌(CONS))有较强的抑菌效果。

对天然产物进行结构改造是发现新药的重要途径之一。具有二苯乙烯母核结构的茋类化合物具有多种重要的生物学功能，通过设计合成新的茋类化合物，以发现具有更高抗菌生物活性，作用更强的新化合物，以期开发新型的抵抗耐药性细菌的药物。

发明内容

本发明的目的提供一种具有更高抗菌活性的，可用于抵抗耐药性细菌的3，5-二甲氧基二苯乙烯衍生物及其制备方法。

本发明还提供3，5-二甲氧基二苯乙烯衍生物在抑制已产生耐药性的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌中的应用。

本发明的目的通过如下技术方案实现：

一种3，5-二甲氧基二苯乙烯衍生物：具有式(I)所示的结构式通式(I)的3，5-二甲氧基二苯乙烯类化合物，

其中，R为2-NO₂、2-SO₃Na、3，4-Cl、1，4-SO₃Na。

为进一步实现本发明目的，所述的化合物中R优选为2-NO₂，结构式优选为：

名称为(E)-3，5-二甲氧基-2’-硝基-1，2-二苯乙烯。

所述的化合物，其中R为2-SO₃Na，其结构式为：

名称为(E)-3，5-二甲氧基-2’-磺酸钠-1，2-二苯乙烯。

所述的化合物，其中R为2，4-SO₃Na，其结构式为：

名称为(E)-3，5-二甲氧基-2’，4’-二磺酸钠-1，2-二苯乙烯。

所述的化合物，其中R为3，4-Cl，其结构式为：

名称为(E)-3，5-二甲氧基-3’，4’-二氯-1，2-二苯乙烯。

所述的3，5-二甲氧基二苯乙烯类衍生物的制备方法包括如下步骤：

(1)亚磷酸三乙酯取代反应：