[发明专利]头孢托仑匹酯中间体的合成工艺

说明书

技术领域：

本发明属于药物加工领域，更具体的说，是涉及头孢托仑匹酯中间体的合成工艺。

背景技术：

4-甲基-5-甲酰基噻唑是合成第三代头孢类抗菌药物头孢托仑匹酯的重要侧链，它们的分子结构如下图所示。

4-甲基-5-甲酰基噻唑                                 头孢托仑匹酯

4-甲基-5-甲酰基噻唑的合成途径比较多，主要分为两大类：(1)以4-甲基-5-噻唑甲酸酯为原料合成。该方法又可分为：催化氢化法、水合肼还原法以及还原氧化法。催化氢化法用ZrO₂作催化剂，高温高压反应，条件比较苛刻，收率中等，难以实现工业化；水合肼还原法步骤较长，收率不高，也不具有原子经济性。还原氧化法是将酯转变为醛的通用方法，日本专利JP45036908报道了用LiAlH₄还原酯然后氧化成醛的方法，但LiAlH₄易燃，不适合大规模工业化生产。美国专利US03/0204095报道用NaBH₄体系在无水-甘醇二甲醚中还原酯，然后经次氯酸钠氧化，该反应溶剂必须绝对无水，后处理比较麻烦，需要消耗大量的酸碱，而且因溶剂和水混溶不易回收，生产成本较高。(2)其他合成途径，如：噻唑乙醇的PDC氧化法、NBS法、噻唑甲腈还原法。噻唑乙醇的价格较低，PDC氧化法反应步骤短，反应收率中等，是目前工业生产上采用的方法之一。但PDC氧化法的主要缺点是副产物铬盐难以处理，容易造成环境污染；NBS法合成步骤较长，且不具有原子经济性；噻唑甲腈还原法的原料不易获得。

发明内容：

本发明就是针对上述问题，提供了一种操作简单、无污染、产率高的头孢托仑匹酯中间体的合成工艺。

为了实现本发明的上述目的，本发明的工艺步骤为：

1.2-氨基-4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯的制备

反应方程式为：

2.4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯的制备

反应方程式为：

3.4-甲基-5-甲酰基噻唑的制备

反应方程式为：

本发明的有益效果：

1.本发明所得粗产品不经分离提纯，直接用次氯酸钠氧化，总收率为44％；

2.本发明反应条件温和，操作简单，后处理容易，环境友好。

具体实施方式：

本发明的工艺步骤为：

1.2-氨基-4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯的制备

反应方程式为：

2.4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯的制备

反应方程式为：

3.4-甲基-5-甲酰基噻唑的制备

反应方程式为：

本发明的产物得到了核磁谱图和质谱图的确认。