[发明专利]盐酸吉西他滨中间体合成工艺优化

说明书

技术领域

本发明提供了锌粉活化方法，并选用复合溶媒作为溶剂，让水解产物及时转移至疏水性溶媒中，避免产物长时间处于酸性环境中。最终该步产品含量、收率得到明显提高。

背景技术

盐酸吉西他滨是美国礼来公司研究的嘧啶核苷类类似物，属于核苷类抗代谢抗肿瘤药物，适用于非小细胞癌、胰癌、膀胱癌及其他实体瘤。其中间体(3R，S)-2，2-二氟-3-羟基-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯合成反应属于Reformatsky反应，即在锌粉存在下，α-卤代酸酯与醛、酮在四氢呋喃或甲基叔丁醚等溶剂中进行缩合，然后在酸性条件下水解生成β-羟基酸酯或α、β-不饱和酸酯。

发明内容

(3R，S)-2，2-二氟-3-羟基-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯合成反应中，锌粉经过处理后，活性增强，α-卤代酸酯与醛、酮缩合反应较为顺利，反应结束后，降温，加入适量硅藻土助滤，除去锌粉，有效控制了酸量，用混合溶媒替代单一溶媒，使酸性条件下水解生成的β-羟基酸酯或α、β-不饱和酸酯，及时转移至疏水性溶媒中，避免了产物与酸水长时间接触。最终该步产品含量、收率较先前分别提高了4％、5％。

具体实施方式

20kg锌粉用1mol/L盐酸溶液180L搅洗15分钟后，立即抽滤，然后用400L去离子水淋洗，抽干，再用无水乙醇40L淋洗，抽干，60℃真空干燥至恒压后用五氧化二磷继续干燥至无水分，备用。

锌粉处理后，加入四氢呋喃及二氯甲烷混合溶媒，加热至回流后，滴加二溴氟乙酸乙酯易与R-甘油醛缩丙酮的四氢呋喃及二氯甲烷混合溶液，维持回流状态，滴加完毕后，继续反应一段时间，冷却，加入适量硅藻土助滤，除去多余锌粉。滤液加入冷冻酸溶液中，搅拌，萃取，分取有机层，减压蒸干溶剂，即得(3R，S)-2，2-二氟-3-羟基-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯。