[发明专利]取代的四氢喹啉

说明书

本申请是申请日为2006年5月17日、优先权日为2005年6月13日的中国专利申请第200680021167.X号的分案申请。

技术领域和发明背景

本发明的目的是寻找具有有价值性质的新化合物，特别是可以用于制备药物的那些化合物。

本发明涉及式I化合物及其用于治疗和预防其中有丝分裂动力蛋白、特别是有丝分裂动力蛋白Eg5的抑制、调控和/或调节在其中发挥作用的疾病的用途，此外还涉及包含这些化合物的药物组合物。

详细地说，本发明涉及优选抑制、调控和/或调节一种或多种有丝分裂动力蛋白的式I化合物，涉及包含这些化合物的组合物，以及涉及使用其来治疗疾病和症状的方法，如血管生成、癌症、肿瘤形成、生长和传播、动脉硬化、眼病、脉络膜新生血管和糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、创伤愈合或移植排斥。特别地，本发明的化合物适合于治疗或预防癌症疾病。

在有丝分裂过程中，各种驱动蛋白调控纺锤体的形成和动力学，所述纺锤体负责染色体的校正和协调调准和分离。已经观察到特异性抑制有丝分裂动力蛋白Eg5可导致纺锤丝的断裂。其结果是染色体不再能正确地分布在子细胞中。这导致了有丝分裂停止，且可以因此导致细胞死亡。已经描述了动力蛋白Eg5的上调，例如，在来自乳房肿瘤、肺肿瘤和结肠肿瘤的组织中的上调。由于Eg5具有有丝分裂特异的功能，因此它主要是迅速分裂细胞，而不是受Eg5抑制影响的完全分化细胞。另外，Eg5唯一地调节有丝分裂微管蛋白(纺锤体)的运动，而不是细胞骨架的运动。这对于本发明化合物的副作用是决定性的，因为，例如，当给予紫杉醇(Taxol)时所观察到的神经病变不会出现或者仅以减弱的程度出现。因此，通过本发明化合物抑制Eg5对于恶性肿瘤的治疗而言是适当的治疗概念。

一般而言，所有的实体和非实体肿瘤都可以用式I化合物治疗，例如，单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖器癌、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。其它实例包括前列腺癌、胰腺癌和乳癌。

令人惊讶的是，已经发现本发明化合物特异性地抑制有丝分裂动力蛋白、特别是Eg5。本发明的化合物优选具有有利的生物活性，这可以容易地在例如本文所述的试验中检测出。在该试验中，本发明的化合物优选表现出和引起抑制作用，所述抑制作用通常可以用适宜范围内、优选在微摩尔范围内、更优选在纳摩尔范围内的IC₅₀值来证明。

如本文所讨论的，本发明化合物的作用与各种疾病有关。因此，本发明的化合物可用于预防和/或治疗受一种或多种有丝分裂动力蛋白、特别是Eg5的抑制影响的疾病。

因此，本发明涉及在治疗和/或预防所述疾病中作为药物和/或药物活性成分的本发明化合物，涉及本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的应用，以及涉及治疗所述疾病的方法，该方法包括给需要这种施用的患者施用一种或多种本发明的化合物。

可以证明，本发明的化合物在异种移植肿瘤模型中具有有利的作用。

宿主或患者可以属于任意哺乳动物种属，例如灵长类种属，尤其是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型是实验研究感兴趣的那些，提供了用于治疗人类疾病的模型。

可以通过体外试验测试某种细胞对于用本发明化合物处理的敏感性。通常，将细胞培养物与各种浓度的本发明化合物合并培养足以使得活性成分抑制细胞增殖或诱导细胞死亡的时间、通常约一小时至一周。对于体外测试，可以使用来自活组织检查样品的培养细胞或者已建立的细胞系。然后计算处理后剩下的活细胞数目。

剂量根据所用的特定化合物、特定疾病、患者状况等而变化。通常，治疗剂量相当足以减少靶组织中所不希望的细胞群体，而患者的生活力被维持。通常继续治疗直至已经出现显著的减少，例如，细胞负荷至少减少约50％，并且可以继续直至体内基本上检测不出所不希望的细胞。

发明内容

发明概述

本发明涉及式I化合物

其中

W  表示CH或N，