[发明专利]复方盐酸雷洛昔芬片及其制备方法

说明书

(一)技术领域：本发明涉及一种预防及治疗绝经后妇女骨质疏松症的主要药物盐酸酸雷洛昔芬和黄酮类成分芹菜素或燃料木黄酮组成的复方盐酸雷洛昔芬片及其制备方法。

(二)背景技术：盐酸雷洛昔芬(Raloxifene Hydrochloride，RH)为非甾体苯并噻吩衍生物，化学名[6-羟基-2-(4-羟基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐，是美国Lilly公司开发的选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，于1997年12月获美国FDA批准，1998年1月在美国上市，同年获得欧盟批准，是目前广泛应用于预防和治疗妇女绝经后骨质疏松的药物。

RH属于第二代SERMs，对不同的组织有不同作用，并具有双向作用，对骨组织和脂质代谢呈现类似雌激素激动剂的效应，而对子宫内膜和乳腺却发挥对抗雌激素的作用，主要用于预防绝经后妇女的骨质疏松症。由于这一组织选择性，在临床应用于骨质疏松症治疗时，该药所产生的副作用或不良反应明显低于雌激素。

RH作为第二代SERMs，与第一代他莫西芬(SERMs的一种)相比，抗雌激素样作用更强，而雌激素样作用更弱，即在子宫和乳腺起抗雌激素样作用，但是在骨骼肌表现为雌激素样作用。其不良反应主要为增加了静脉血栓栓塞的风险，用药后患者可出现面部潮红和下肢痉挛痛，并且目前对RH的研究表明，口服RH之后有大约60％很快被吸收，但是其生物利用度却只有2％。

近年来，鉴于异黄酮类成分在治疗绝经后妇女更年期综合症中表现出较强的优势，科研工作者越来越重视异黄酮类成分的雌激素活性作用。与此同时，研究发现在300种植物中含有与人体内雌激素(Estrogen，E)有类似化学结构的一类物质，将这类物质叫做植物雌激素(Phytoestrogen，PE)，此类物质能结合并激活哺乳类动物及人类的雌激素受体，从而具有雌激素样和抗雌激素样活性。PE具有广泛的药理效应，尤其是治疗与激素相关的疾病，因无明显毒副作用，受到世界上越来越多的科学工作者的重视。

黄酮类成分芹菜素或燃料木黄酮的化学结构与雌激素十分相似，属于PE，能够与雌激素受体结合，发挥雌激素样作用或抗雌激素作用，在体内雌激素水平低时，表现为雌激素样作用，而体内雌激素水平高时，则表现为抗雌激素作用。菜素或燃料木黄酮均有明显的抗骨质疏松作用，其作用机制可能与其拟雌激素作用有关。由于菜素或燃料木黄酮对生殖器官影响小，且有降低肿瘤、心血管病发生的有益作用，现很多研究把它作为雌激素替代物防治绝经后骨质疏松症。

有关文献报道，RH经口服给药后可以很快地被吸收(60％)，但其生物利用度却只有2％。研究发现，其原因是由于吸收过程中肠粘膜上皮细胞的代谢作用引起的，且主要为II相代谢，这种代谢作用主要发生在肠，而并非主要发生在肝脏。通过对这种代谢途径的研究发现，该代谢途径与异黄酮类成分的体内代谢途径相类似。

由于RH自身在临床应用中的不足和PE类所体现的优势，本发明将RH和黄酮类成分芹菜素或燃料木黄酮组方制成RH-PE片来提高RH的生物利用度，减少RH的用量，降低副作用，从而提高其临床疗效。

(三)发明内容：本发明所要解决的技术问题是提供一种服用方便、生物利用度高、不良反应小的复方盐酸雷洛昔芬片及其制备方法。

本发明提供了一种复方盐酸雷洛昔芬片，它含有：10～20％盐酸雷昔洛昔芬(RH)；25～35％芹菜素或燃料木黄铜，35～40％乳糖，5～10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K₃₀)，5～10％交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，5～10％羟丙基甲基纤维素(HPMC)，1～5％硬脂酸镁。上述的复方盐酸雷洛昔芬片中，RH的量占复方盐酸雷洛昔芬片总重量的10％～20％，较佳地为14～16％，最佳是15％，盐酸雷昔洛昔芬与芹菜素(或燃料木黄铜)的最佳比例是1∶2，每片含盐酸雷昔洛昔芬50mg。

本发明提供了复方盐酸雷洛昔芬片的制备方法，它包括步骤：

1)将盐酸雷昔洛昔芬、芹菜素(或燃料木黄铜)分别粉碎，过100目筛，然后按比例混合；

2)加入过100目筛的乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K₃₀)，混合混匀；

3)加入用湿润剂预先溶解的羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K₃₀)，制成软材；

4)将制得的软材用20目筛湿法制粒，60℃干燥至含水量约为2％～3％，加交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和硬脂酸镁混匀；

5)压片，制得复方盐酸雷洛昔芬片。