[发明专利]一种基于共同基本结构特征的黄连混合生物碱制备黄连碱的方法

权利要求书

1.一种基于共同基本结构特征的黄连混合生物碱制备黄连碱的方法，其特征在于包括以下步骤：

1)黄连混合生物碱经还原加氢生成四氢黄连混合生物碱；

2)四氢黄连混合生物碱的甲氧基，亚甲二氧基经羟基化生成四氢四羟基黄连碱；

3)四氢四羟基黄连碱经环合生成四氢黄连碱；

4)四氢黄连碱氧化脱氢生成黄连碱；

所述的黄连混合生物碱是从中药黄连中提取出来的以相同的异喹啉环为主体结构，以甲氧基，亚甲二氧基，羟基为2，3，9，10位取代的混合生物碱，包括巴马汀和药根碱、小檗碱和黄连碱；黄连混合生物碱的结构通式(I)如下：

结构式(I)中，巴马汀的结构式为式a，其中R1为-CH3，R2为-CH3，R3为-CH3，R4为-CH3；

结构式(I)中，药根碱结构式为式b，其中R1为-H，R2为-CH3，R3为-CH3，R4为-CH3；

结构式(I)中，小檗碱结构式为式b，其中R1+R2＝-CH2-，R3为-CH3，R4为-CH3；

式c

结构式(I)中，黄连碱结构式为式c，其中R1+R2＝-CH2-，R3、R4为-CH2-。

2.根据权利要求1所述的-种基于共同基本结构特征的黄连混合生物碱制备黄连碱的方法，其特征在于，所述的1)黄连混合生物碱经还原加氢生成四氢黄连混合生物碱的步骤如下：

四氢黄连混合生物碱的通式(II)结构如下：

通式(II)中，R1、R2、R3、R4分别与权利要求1的黄连混合生物碱的通式(I)中的一致；

将黄连混合生物碱用乙醇质量分数为70％-90％的乙醇水溶液加热溶解至80℃回流，黄连混合生物碱在乙醇水溶液中的浓度为0.02-0.04g/mL；然后加入催化剂无水碳酸钾，催化剂用量与黄连混合生物碱的质量比为1.6-4∶1；然后，每间隔5min共三次分别加入等量的硼氢化钠，所述的硼氢化钠总量与黄连混合生物碱的质量比为0.12-0.60∶1；于室温反应4-8h后抽滤，滤出不溶物，不溶物经苯重结晶，得四氢黄连混合生物碱。

3.根据权利要求1所述的一种基于共同基本结构特征的黄连混合生物碱制备黄连碱的方法，其特征在于，所述的2)四氢黄连混合生物碱的甲氧基，亚甲二氧基经羟基化生成四氢四羟基黄连碱的步骤如下：

四氢四羟基黄连碱的分子结构式(III)如下：

将权利要求2得到的四氢黄连混合生物碱用二氯甲烷溶解，四氢黄连混合生物碱在二氯甲烷中的浓度为0.02-0.04g/mL；在-40℃向体系中以0.17毫升/分钟的速度，滴加浓度为1mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液，所述的三溴化硼与四氢黄连混合生物碱的摩尔比为4-10∶1；然后升温至室温搅拌反应12-24h后，在室温下立即加入甲醇淬灭，抽滤，滤出不溶物经乙醚重结晶，得四氢四羟基黄连碱。

4.根据权利要求1所述的一种基于共同基本结构特征的黄连混合生物碱制备黄连碱的方法，其特征在于，所述的3)四氢四羟基黄连碱经环合生成四氢黄连碱的步骤如下：

四氢黄连碱的分子结构式(IV)如下：

将权利要求3得到的四氢四羟基黄连碱用无水二甲基甲酰胺溶解，四氢四羟基黄连碱在无水二甲基甲酰胺中的浓度为0.02-0.04g/mL，加入催化剂氟化铯，所述的催化剂氟化铯与四氢四羟基黄连碱的质量比为1.6-4∶1，将体系加热到60℃，向体系中以0.17毫升/分钟的速度滴加溴氯甲烷进行反应，所述的溴氯甲烷与四氢四羟基黄连碱的摩尔比为2-10∶1；将反应温度提高到95-120℃反应24-48h；然后将体系冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩得深色固体，将其用水溶解后，用乙醚萃取，合并有机层，浓缩得黄色固体，经乙酸乙酯重结晶，得四氢黄连碱。

5.根据权利要求1所述的一种基于共同基本结构特征的黄连混合生物碱制备黄连碱的方法，其特征在于，所述的4)四氢黄连碱氧化脱氢生成黄连碱的步骤如下：

黄连碱的分子结构式如式d所示：

式d

将权利要求4)得到的四氢黄连碱用体积比为2∶1的乙醇和乙酸的沸腾的混合溶液溶解，四氢黄连碱在混合溶液中的浓度为0.02-0.04g/mL，加入催化剂醋酸钠，所述的催化剂醋酸钠与四氢黄连碱的质量比为1.6-4∶1，将体系加热到50℃，向体系中以0.17毫升/分钟的速度滴加溶解有碘的乙醇溶液，所述的碘与四氢黄连碱的摩尔比为2-4∶1，碘在乙醇中的浓度为0.02-0.06g/mL，混合物室温搅拌过夜，滤出沉淀物，经丙酮重结晶，得黄连碱。