[发明专利]丁基苯酞或其衍生物在制备促进血管生成药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物用途领域，具体涉及丁基苯酞或其衍生物在制备促进血管生成药物中的应用。

背景技术

血管生成(angiogenesis)是在原有血管网基础上，通过刺激内皮细胞芽出而形成周围组织的小血管生长和侧支循环，生成新生血管的复杂过程。该过程涉及血管内皮细胞外基质降解、内皮细胞向基质降解处迁移、增殖、伸展及管状结构形成和内皮细胞外基质膜产生等多个步骤，主要包括：激活期血管基底膜降解；血管内皮细胞的激活、增殖、迁移；重建形成新的血管和血管网，是一个涉及多种细胞和多种分子的复杂过程。血管形成是促血管形成因子和抑制因子协调作用的复杂过程，正常情况下二者处于平衡状态，一旦此平衡打破就会激活血管系统，使血管生成过渡或抑制血管系统使血管退化。

常用的成血管因子主要由血管内皮生长因子(VEGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、血管生成因子(Ang-1)等。它们在血管新生过程中有协调、互补的作用。VEGF是内皮细胞的特异性有丝分裂原，它可通过与内皮细胞表面的受体VEGF-R1、VEGF-R2特异性结合，介导内皮细胞的迁移、增殖以构建起血管的腔体结构。FGF-1和FGF-2则分别于内皮细胞、平滑肌细胞以及成纤维细胞表面受体FGFR-1和FGFR-2结合，在刺激血管的新生和增加血管强度与韧性方面起重要作用。Ang-1通过与其特异性受体Tie结合后，介导血管内皮细胞及其周围支持细胞参与后期血管的重建工作，在保护新生血管，防治血管渗漏方面起着积极作用。

目前的治疗性血管生成方法中最常用的是外源性促血管生长生成因子(如VEGF或Ang)的基因治疗与重组蛋白质治疗，但促血管生成生成因子转基因治疗存在免疫原性、调控困难；促血管生成生长因子重组蛋白静脉给药存在是否发生其他部位的血管异常生长，甚至发生肿瘤的风险；外源性促血管生成生长因子因半衰期短，难以通过血脑屏障，要反复给药，易出现副作用等问题，限制了其应用。

丁基苯酞(3-正丁基苯酞)又名芹菜甲素，是从芹菜籽中分离出来的一种有效成分，已作为一种多靶点抗脑缺血药，它还具有改善线粒体功能，抗氧自由基，降低细胞内钙水平以及抑制细胞凋亡等作用。中国专利CN03137457.3公开了左旋正丁基苯酞的预防和治疗痴呆的用途；中国专利CN200480029409.0公开了左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用；氨丁苯酞对血小板聚集功能的影响。

国内外研究表明，缺血性脑损伤的病理机制非常复杂，有多个病理环节参与，是一个多基因和多靶点参与的过程。

丁基苯酞的动物药效学研究表明，恩必普可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，明显缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用。恩必普可能通过降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等机制而产生上述药效作用。

但是现有技术没有教导丁基苯酞可以用于制备促进血管生成的药物。

发明内容

本发明的目的在于根据现有技术中对丁基苯酞的应用研究中的不足，提供丁基苯酞在制备促进血管生成药物中的新用途，并揭示丁基苯酞在发挥促进血管生成作用的作用机制——丁基苯酞是通过激活Erk1/2通路促进bFGF的表达，从而促进血管生成。

本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：

丁基苯酞或其衍生物在制备促进血管生成药物中的应用。

进一步地，上述丁基苯酞为消旋丁基苯酞，所述衍生物在体内代谢为消旋丁基苯酞。

发明专利CN101337891A公开了根据前药原理，结构式如式I的化合物在体内能释放NO和丁基苯酞，所述化合物结构式如下：