[发明专利]野黄芩苷治疗小胶质细胞介导的疾病的用途

说明书

技术领域

本发明涉及野黄芩苷的新用途，具体涉及野黄芩苷治疗和/或预防小胶质细胞介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病例如帕金森病、多发性硬化、亨廷顿氏病、脑炎、古迦雷病等疾病的新用途。

背景技术

帕金森病(Parkinson′s disease)是一种中老年人常见的运动障碍性疾病，又称震颤麻痹，其主要病理改变为中脑黑质多巴胺能神经元变性坏死和脑内路易(Lewy)小体的形成。临床主要表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓等症状。帕金森病的病因和引起多巴胺能神经元变性的准确机制至今仍未充分阐明。帕金森病仍是不可治愈的进展性疾病，目前的治疗实质上主要是提高病人的生活质量和工作能力。随着人口老龄化日趋明显，本病发病率有明显上升趋势。最保守的估计，近20年我国帕金森病发病率至少增长了20多倍，已高达2％左右。目前西医临床治疗帕金森病，主要选用金标准药物左旋多巴(L-dihydroxy-phenylalanine)类制剂。但在治疗的2-5年内常出现诸多毒副反应，如恶心、厌食、血压轻度降低、直立性低血压、“剂末现象”、“开关现象”、精神异常等，严重地影响了病人顺从性和生活质量，随着服药时间延长而毒副反应变明显、严重，并且存在疗效减退等问题。

多发性硬化(multiple sclerosis)是一种由自身免疫异常所致的中枢神经系统炎症性脱髓鞘性疾病，病程中缓解-复发是重要特点，是青年神经残疾的最常见原因。确切病因及发病机制未明，但认为多发性硬化是主要由CD4+T细胞介导的自身免疫反应性疾病。目前用于治疗多发性硬化的药物包括免疫调节剂和免疫抑制剂，如β干扰素(IFN-β)、格拉默(乙酸盐，glatiramer acetate)、米托蒽醌(novantrone)等，但上述药物都是肠外给药，患者使用不便，并且不良反应均较大。

亨廷顿氏病(Huntington’s disease)是一种遗传性退行性脑病，亨廷顿氏病的病因在于亨廷顿基因(Huntingtin gene)的突变。尽管相应的突变物亨廷顿氏蛋白(Htt)聚合物的形成与亨廷顿氏病的发病机理有关，但人们仍不清楚它是否真的导致了神经系统的损伤。目前尚无有效的治疗亨廷顿氏病的方法。

近几年来，随着研究的不断深入，发现小胶质细胞(microglia)的异常激活在帕金森病、多发性硬化、亨廷顿氏病、脑炎、古迦雷病等疾病中都发挥重要作用，是上述疾病病理发展过程中造成神经损伤的主要病因之一。小胶质细胞是中枢神经系统免疫细胞，在帕金森病、多发性硬化、亨廷顿氏病、脑炎、古迦雷病等疾病的病理状态下，微环境的微小变化即可激活小胶质细胞，使其从静息状态快速转向活化状态。整个活化过程呈现瀑布效应：分化、增殖，免疫分子表达或表达上调，迁移至损害部位，发生形态、免疫显性和功能改变等。其形态上体积增大、胞体变圆并具有变形、吞噬作用；功能上开始大量表达一些与抗原识别和提呈有关的膜表面分子，如表达主要组织相容性复合物Ⅱ(MHC)等；超表达基质蛋白酶9(MMP9)，降解血脑屏障。更重要的是，显著上调许多细胞因子的分泌水平，其中少部分如GDNF促进神经元存活，而大部分如肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)等具有神经元损害作用，还有趋化因子如单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、不规则趋化因子(Fractalkine)、巨噬细胞炎性蛋白1(MIP-1)等介导白细胞趋化；还产生一氧化氮(NO)、活性氧簇(ROS)和类花生酸类(如前列腺素E2)等，导致继发性脑损害。小胶质细胞不仅是天然免疫效应细胞，同时参与启动和调节获得性免疫，参与多发性硬化发病。

因此，抑制小胶质细胞的过度活化，平衡其分泌的各种促炎因子，可以有效预防和治疗帕金森病、多发性硬化、亨廷顿氏病、脑炎、古迦雷病等疾病。以往的文献或专利也表明，耐勒克松(naloxone，J Pharmacol Exp Ther 2000，293：607-617)、右美沙芬(dextromethorphan，J Pharmacol Exp Ther 2003，305：212-218)、四氢异喹啉衍生物(CN101553229A，中国专利申请号200780045274.0，公开日2009年10月7日)、雷公藤氯内酯醇T4(CN101332200A，中国专利申请号200810071485.8，公开日2008年12月31日)等可以通过抑制小胶质细胞活化防治脑部炎症相关疾病。