[发明专利]头孢匹胺组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药制造业，特别是适用于制造注射用头孢匹胺粉针剂。

背景技术

头孢匹胺系第三代头孢菌素，抗菌谱广，已广泛应用于临床治疗细菌感染，疗效确切，不良反应少见而轻微。头孢匹胺不溶于水，临床使用时是以其钠盐的形式溶解后通过肌肉注射、静脉注射或静脉滴注给药。

目前上市的注射用头孢匹胺粉针均为头孢匹胺与碳酸钠的组合物，主要存在临床使用时用电解质液、或葡萄糖液等输液按常规操作难溶解的缺点，如在25℃左右时，需2～3分钟才能完全溶解，若溶解时粘壁结团严重，则需3～5分钟，低温（如5～10℃）时更难溶解，甚至超过5分钟。正是由于溶解难的问题，严重限制了注射用头孢匹胺在临床上的使用，除夏天温度较高时在医院有一定的使用外，其它季节因温度低更难溶解使用量非常少，其临床使用量不到注射用头孢匹胺钠的5%。 

中国专利CN1634074中公开了头孢匹胺组合物中的两种组成为头孢匹胺和助溶剂，及两者之间的比例为1：0.1～0.6，此种组合物的稳定性好，可常温保存。此组合物是用碳酸钠（目前生产常用的粒径范围为100～150目）与头孢匹胺（目前生产常用粒径范围50μm以下）混合均匀制得的，但此组合物未能解决难溶解的问题。

中国专利201010246519.x中公开了采用喷雾干燥和气流粉碎的方法制备超细碳酸钠，超细碳酸钠的粒径范围为20μm以下。采用超细碳酸钠与头孢匹胺混合均匀制得的组合物，其溶解速度比中国专利CN163407公开的组合物快，但温度较低时溶解仍需1分钟左右，溶解速度仍不理想。同时，超细碳酸钠的制备成本高，能耗大，不利于生产应用，尤其是无菌超细碳酸钠的生产，质量较难保证。

发明内容

本发明的目的是提供头孢匹胺组合物，原料易得，操作简单，临床使用该组合物溶解迅速，药物稳定性好。

本发明的技术方案是按粉针常规生产工艺分装制得注射用头孢匹胺粉针剂的组合物由以下成份组成：

   （a）无菌头孢匹胺；

   （b）无菌碳酸钠；

(c)无菌的无水葡萄糖、一水葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇、无水乳糖或者是一水乳糖以及是其中的两种成分或多种成分的组合物；

以上所述组成的重量比为（a）：（b）：（c）＝1：0.15～0.4：0.03～4.0。

以上所述（C）中有一水葡萄糖、无水葡萄糖，所组成的头孢匹胺组合物中各组成的重量比为（a）：（b）：一水葡萄糖（或无水葡萄糖）=1：0.16～0.23：0.1～1.0。

本发明的制备方法为：按上述比例称取(b)与（c）混合均匀，按上述比例加入（a），再混合均匀，然后按粉针常规生产工艺分装，制得注射用头孢匹胺粉针剂。

本发明各组成的粒径是：（a）无菌头孢匹胺，粒径范围为50μm（D₉₅）以下，优选范围为5～40μm；（b）无菌碳酸钠，优选粒径范围为100～150目，目前工业生产的粒径范围，无需进一步加工即可使用，减少了污染的可能性；（c）的粒径范围为90μm以下。本发明所使用的（c）物质在水中的溶解度大，能迅速溶解于输液中，并且（c）迅速溶解的同时促使（b）也迅速溶解（实施例1），从而使头孢匹胺转化为头孢匹胺钠快速溶解。

本发明的优点是解决了已上市的注射用头孢匹胺难溶解，尤其是低温难溶解的问题，护士操作简单，且原料易得，药物稳定性好。

具体实施实例

实施例1 葡萄糖等与碳酸钠的组合物溶解速度考察

    采用以下两组样品对纯碳酸钠（样品1）和碳酸钠与(c)的混合物（样品2）在不同温度下使用临床常用输液进行溶解速度的考察：

样品1：称取碳酸钠50g，按0.50g/瓶分装。

样品2：称取碳酸钠50g，（c）组分适量（见表1），混合均匀，按0.50g（含碳酸钠）/瓶分装，。

溶解方法：按常规操作使用临床常用输液0.9％氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液10ml进行溶解，结果见表1。

表1纯碳酸钠和碳酸钠与（c）的混合物在不同温度下的溶解速度比较

从表1可以看出，碳酸钠与（c）的混合物的溶解速度较纯碳酸钠的溶解速度快，即葡萄糖等物质对碳酸钠有溶解促进作用，低温时溶解速度明显快。

实施例2

称取碳酸钠190g，一水葡萄糖500g，混合均匀后加入头孢匹胺1000g，再混合均匀，然后按粉针常规生产工艺分装制得注射用头孢匹胺粉针剂。

实施例3