[发明专利]无痛新型前列地尔脂肪乳制剂的稀释剂、稀释配伍方法和应用

说明书

一、技术领域

本发明属于医用药品系列，涉及一种药物新制剂的稀释剂、稀释配方和使用，特别是涉及无痛新型前列地尔脂肪乳制剂的稀释剂、稀释配伍方法和应用。

二、背景技术

前列地尔(前列腺素E1，PGE1)，系前列腺素家族中的一员，是当今国际公认的新一代广谱内源性药物，广泛存在于体内，是多不饱和脂肪酸(二高γ-亚麻油脂酸)的氧化产物，具有显著的扩张血管、增加血流量和抑制血小板聚集、防止血栓形成等作用，对心血管疾病有明显疗效。其药理作用包括：扩张血管，改善末稍循环；抑制血小板聚集；抑制血小板合成血栓素A2(TXA2)，防止血栓形成；保护血小板细胞延长其寿命；抑制动脉粥样斑块形成；保护缺血性心肌，缩小梗死面积。

PGE1的化学性能不稳定，在体内代谢很快，在肺部氧化酶作用下，每通过一次肺循环，即有60％～90％失活。常规前列地尔制剂为粉针剂，规格多为1ml:0.1mg，在使用中，为了保持药效，通常采用大剂量5小时以上持续静脉给药的方法，但因此产生的副作用，特别是血管巨痛使患者难以忍受。

日本著名医学家水岛裕教授根据药物转运系统理论发明了前列地尔脂肪乳(又称之为前列地尔脂微球)靶向制剂，是将前列地尔溶解于大豆油中，以高压均质机中将其封入直径仅0.2微米的脂肪乳(脂微球)中。脂肪乳剂型的优点：(1)靶向性：脂肪乳以其特有的特性易于聚集于病变部位；(2)持续性：在脂肪乳的屏障保护作用下，前列地尔在肺部的灭活明显降低；(3)高效性：仅需传统剂型十分之一的给药量，疗效更佳；(4)低副作用：在脂肪乳的屏障保护下，减少了血管的刺激和炎性反应；(5)使用简便：直接静脉注射，可在门诊治疗。

但是脂肪乳制剂并不能将前列腺素100％的包裹在脂肪乳中，不可避免的仍然有少量游离前列腺素存在乳滴外的水相中，因此要求在临床使用中用糖、盐水稀释以降低游离前列腺素的浓度，即便如此在临床注射给药过程还会引起注射部位发生率高达(70-90％)的注射疼痛，血管刺激和炎症，对患者机体和精神造成了严重影响[2，3，4]，从而限制了其在临床进一步的推广应用。

前列地尔脂肪乳为O/W型乳剂，以磷脂为乳化剂将大豆油包裹成乳滴，分散于水相中，前列腺素是脂溶性化合物，故溶解和分散在油相中。脂肪乳的稳定性受溶液中乳化剂(磷脂)的浓度影响，当溶液中乳化剂含量低于最小乳化浓度时，乳液的稳定性会破坏，乳滴会聚合、破乳。所以糖和盐水稀释脂肪乳对制剂的稳定性有一定的危害，并非理想的稀释剂，更不是理想的稀释方法。

本发明依据我们对前列地尔脂肪乳注射液注射疼痛机理的研究，依据我们对脂肪乳制剂理论的理解，通过空白脂肪乳取代普通的糖，盐水来稀释前列地尔脂肪乳制剂，既能通过空白脂肪乳吸附了药液中游离的前列腺素，稀释了药液，充分降低了游离前列腺素的浓度，避免了前列腺素引发的血管刺激、炎症和疼痛，达到了无痛或者基本无痛的理想效果。又保证了前列地尔脂肪乳的稳定性，防止了普通糖、盐水稀释引发的破乳危险和副作用。突破了简单的稀释前列像素的局部浓度，以减轻血管刺激的常规方法。采用脂肪乳吸附、稀释、以及物理隔离等多种技术结合的来保证基本完全去除了注射疼痛的发生。

三、发明内容

本发明的目的在于提供一种减少前列地尔脂肪乳引起的血管刺激，降低注射疼痛的新型稀释剂和配伍方法。采用空白脂肪乳吸附前列地尔制剂水相中的游离前列腺素，稀释前列地尔脂肪乳制剂中游离的前列腺素，物理阻隔游离前列腺素与血管的接触，减少血管刺激，降低注射疼痛，改善患者的耐受性，有非常重要的临床意义。

本发明提供的无痛前列地尔脂肪乳组合物，是用空白脂肪乳稀释前列地尔脂肪乳制备而成。其中所述前列地尔脂肪乳属于现有技术，是以前列地尔作为药物活性成分的任何前列地尔脂肪乳制剂，如选自前列地尔脂微球制剂，其他非普通前列腺素制剂，或者普通前列腺素冻干制剂，优选前列地尔脂微球制剂。

本发明的脂肪乳组合物，按照1∶5或5以上＝前列地尔脂肪乳∶空白脂肪乳的体积比例将前列地尔脂肪乳与空白脂肪乳混合得到，另一种比例关系是，其中空白脂肪乳的用量和前列地尔脂肪乳的用量比例为：每1毫克前列地尔的前列地尔脂肪乳中加入0.1-20ml的空白脂肪乳，优选加入0.5-5ml的空白脂肪乳，更优选加入0.8-1.2ml的空白脂肪乳。