[发明专利]一种稳定晶型的盐酸丁咯地尔化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种稳定的晶型通式（Ⅰ）的盐酸丁咯地尔化合物及其制备方法。

                      （Ⅰ）。

背景技术

 盐酸丁咯地尔，化学名为：4-（1-吡咯烷基）-1-（2，4，6一三甲氧基苯基）-1-丁酮盐酸盐。

分子式： C₁₇H₂₅NO₄HCl

分子量：343.85

药理类型：本品为α-肾上腺素能受体抑制剂，并具有较弱的非特异性钙离子拮抗作用。通过抑制毛细血管前括约肌痉挛而改善大脑及四肢微循环血流。本品还具有抑制血小板聚集和改善红细胞变形性的功能。

药代动力学：盐酸丁咯地尔经静脉输注后，广泛分布于组织和体液，经肝脏代谢，消除半衰期约 3小时，盐酸丁咯地尔主要以原形和芳香环去甲基代谢物由尿排出。盐酸丁咯地尔的血清蛋白结合率与血药浓度有关：血药浓度为0.5mg/L时，血清蛋白结合率为81%；血药浓度为5mg/L时，血清蛋白结合率为25%。

适应症：1、外周血管疾病：间歇性跛行、雷诺综合征、血栓闭塞性脉管炎等。 2、慢性脑血管供血不足引起的症状：眩晕、耳鸣、智力减退、记忆力或注意力减退、定向障碍等。

用法用量：每日1次，每次0.1-0.2g稀释于250-500ml葡萄糖溶液或生理盐水，静脉缓慢滴注，或遵医嘱。

丁咯地尔是а-肾上腺素能受体抑制剂，最先由法国Laboratoire.Lafon实验室研制，1976年在法国上市用于临床。该药物在全球30多个国家普及使用，用药历史达27年。国内此药品主要依赖国外进口，由于进口产品价格较贵，丁咯地尔并没在我国广泛使用。

心脑血管病的发生、发展与人们的日常生活密切相关，其发病率在我国有逐年增高的趋势，近年来已成为危害人类生命健康的头号杀手。全世界每年约有1500万人死于心脑血管病，我国每年约有400万人死于此病，占死亡人数的3/5以上。具有“发病率高，死亡率高，致残率高，复发率高”以及“并发症多”四高一多的特点。脑血管障碍性疾病也是危害老年人健康的一类主要疾病，据统计，在工业化国家，65岁以上的老年人中有1/10患有功能性痴呆；同时外周血管功能障碍性疾病也严重危害人类的体能，并丧失劳动与生活自理能力。治疗心脑血管病，减轻社会、家庭和患者的负担与痛苦已刻不容缓。     对脑血管性疾病和外周血管性疾病，早期曾用血管扩张剂，但能否扩张硬化缺氧的血管是个问题。相反，此类药物使健康血管扩张，导致血流量从缺氧血管倒流至健康血管，使缺氧部分的血流进一步减少。近来认为外周和脑血管病理学中血液的高粘度是影响微循环血供的重要因素。Stephen P曾报道盐酸丁咯地尔能降低微循环障碍时缺氧引起的嗜中性细胞粘附性增加从而降低微血管内皮细胞的损伤。盐酸丁咯地尔是具有多种药理学作用的血管扩张剂，通过多种药理学作用，抑制缺血性脑损伤机制中的基本环节，即改善脑组织供血供氧，从而减轻脑组织由于缺血缺氧而导致的能量代谢障碍和酸中毒所带来的对神经元的损伤。盐酸丁咯地尔注射液治疗颅脑损伤，对提高生存质量、降低死残率、促进神经功能恢复具有重要意义。对治疗颅脑损伤后出现的头昏、头痛、记忆力减退等后遗症也有很突出的作用。因此本品在治疗外周和脑血管微循环障碍性疾病上具有一定地位。

据资料显示，世界心脑血管疾病用药呈逐年上升趋势。1992年世界销售额达277亿美元，占药物总销售额的21%，在各类药中市场份额最大。我国又是世界人口最多的国家，老年人口（60岁以上）超过10%。目前我国治疗脑血管疾病用药以中草药，保健型药物为主，其主要特点是疗效慢，不显著。而我国每年有大量心脑血管病患者。因此，探索并开发生产出价廉的，适合广大消费者消费需求的脑血管疾病治疗药具有广阔的市场前景。在国外，盐酸丁咯地尔注射液主要用于治疗脑部供血不足引起的脑血管硬化、脑血管梗塞和老年性痴呆，为大部分的普通消费人群所接受。

近些年来，患心脑血管障碍的人越来越多。据报道，我国心脑血管疾病死亡率已上升到第一位。心脑血管疾病包括心脏病、高血压、高脂血症等，其病因主要是动脉硬化，即动脉血管内壁有脂肪、胆固醇等沉积，并伴随着纤维组织的形成与钙化等病变。这种病变发展至心脏冠状动脉时则形成冠心病。从无症状的动脉硬化到有症状的动脉硬化只需要几分钟。很多病人因毫无思想准备，也无预防措施，所以死亡率很高。