[发明专利]2-乙硫基-5-溴苯并噻唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是2-乙硫基-5-溴苯并噻唑(5-bromo-2-(ethylthio)benzo[d]thiazole)的合成方法。 

背景技术

2-乙硫基-5-溴苯并噻唑，其分子式为C₉H₈BrNS₂，结构式如式1所示；其是合成新型癌症治疗药物酶激抑制剂IGF-1R的重要中间体，在专利WO2007056170中，所采用的合成方法是以2-巯基-5-溴苯并噻唑为原料与卤代烃反应制得目标产物。根据文献(W.A.Boggust and W.Cocker，Journal of the Chemical Society(Resumed)1949，355-362.)报道，在苯并噻唑环5位上引入的溴原子的方法：经硝化和还原得到5-氨基苯并噻唑，再经重氮化和Sandmeyer反应可得到相应的溴代产物。该方法在相应的化合物合成中得到了应用(A.McKillop，T.S.B.Sayer and G.C.A.Bellinger，The Journal of Organic Chemistry 1976，41，1328-1331.)。 

上述方法存在着以下不足之处：合成路线长，硝化、重氮化均有较大的安全隐患，且反应收率较低，三废排放大，生产成本高。 

式1 

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简洁、收率高、成本低、三废排放少的2-乙硫基-5-溴苯并噻唑的制备方法，为苯并噻唑环5位上引入的溴原子提出一种更先进的方法。 

为了解决上述技术问题，本发明提供一种2-乙硫基-5-溴苯并噻唑的制备方法；以2-巯基苯并噻唑为原料，依次包括以下步骤： 

1)、先将乙醇和氢氧化钠溶液加热至回流状态，然后加入2-巯基苯并噻唑，再滴加溴乙烷，于回流状态进行反应，直至2-巯基苯并噻唑反应完毕(反应时间为1.5～2.5小时)；氢氧化钠与2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1.0～1.2∶1，溴乙烷与2-巯基苯并噻唑的摩尔比为 1.0～1.2∶1； 

2)、待步骤1)所得的产物冷却至室温后，分相(静置即可分相)，将分离出的有机层溶于二氯甲烷，用水洗涤，干燥，最后减压蒸馏，得到2-乙硫基苯并噻唑； 

3)、将2-乙硫基苯并噻唑溶于低级卤代烃中，加热至低级卤代烃的沸点，然后加入作为溴化试剂的N-溴丁二酰亚胺(NBS)保持上述反应温度进行反应，反应时间为5～10小时；N-溴丁二酰亚胺与2-乙硫基苯并噻唑的摩尔比为1.2～1.8∶1； 

4)、待步骤3)所得的反应液冷却至室温后，过滤以除去作为副产物的丁二酰亚胺，将所得的滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤以除去滤液所含的溴(仅含少量溴)；干燥，再减压蒸馏除去低级卤代烃，得到橙红色的2-乙硫基-5-溴苯并噻唑的蜡状固体产物。 

作为本发明的2-乙硫基-5-溴苯并噻唑的制备方法的改进：将2-乙硫基-5-溴苯并噻唑的蜡状固体产物于醇类溶剂中重结晶，得2-乙硫基-5-溴苯并噻唑的片状晶体产物。 

作为本发明的2-乙硫基-5-溴苯并噻唑的制备方法的进一步改进： 

步骤1)氢氧化钠溶液中的氢氧化钠的质量浓度为15～25％；乙醇的用量为：每mmol的2-巯基苯并噻唑对应5～10mL的乙醇。 

步骤3)中的低级卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙烷；因此加热至低级卤代烃的沸点一般是指加热至40℃～80℃。低级卤代烃的用量是：每mmol的2-乙硫基苯并噻唑对应1～20mL的低级卤代烃。 

重结晶所用的溶剂为低级脂肪醇；例如为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。 

本发明所得的2-乙硫基-5-溴苯并噻唑，经测定，其分子式为C₉H₈BrNS₂，其结构式如S-1所示，纯品为白色片状晶体，熔点75.0～75.8℃，溶于二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，微溶于乙醇，不溶于水。根据MS谱图、¹H NMR谱图和¹³C NMR谱图，确定其为2-乙硫基-5-溴苯并噻唑。 

本发明首先以2-巯基苯并噻唑为原料，与溴乙烷反应制备2-乙硫基苯并噻唑，再以NBS为溴化试剂，以二氯甲烷、氯仿或四氯化碳等低级卤代烃作为溶剂，制备2-乙硫基-5-溴苯并噻唑。 

在本发明中，步骤4)中减压蒸馏所除去的溶剂(即低级卤代烃)可回收套用，从而降低生产成本。