[发明专利]噻吩诺啡的长效缓释微球及其组合物和制备方法

权利要求书

1.一种噻吩诺啡的长效缓释微球，其包含占微球重量的0.2％～50％(w/w)的噻吩诺啡或其盐和占微球重量的50％～99.8％(w/w)的可生物降解的药用高分子辅料。

2.根据权利要求1的长效缓释微球，其中所述药用高分子辅料的分子量为5000～1000000道尔顿。

3.根据权利要求1至2任一项的长效缓释微球，其中所述微球的平均粒径为10～300μm。

4.根据权利要求1至3任一项的长效缓释微球，其中所述噻吩诺啡盐是与选自下列酸形成的盐：盐酸、酯酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸或甲磺酸。

5.根据权利要求1至4任一项的长效缓释微球，其中所述药用高分子辅料选自聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚邻酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟基乙酸-聚乙二醇其中的一种或其中的两种或两种以上混合。

6.根据权利要求5的长效缓释微球，其中所述药用高分子辅料是聚丙交酯-乙交酯，并且(1)其分子量为7500～40000道尔顿，和/或(2)其中丙交酯和乙交酯的聚合比为20∶80-80∶20。

7.根据权利要求1至6任一项的长效缓释微球，其(1)药物的包封率大于60％，，和/或(2)载药量为1～20％。

8.一种组合物，按重量百分比计，该组合物中包含权利要求1至7任一项的长效缓释微球60～90％、助悬剂0.5～5％、渗透压调节剂1～25％、支架剂5～25％、润湿剂0.5～5％。

9.制备权利要求1至7任一项的长效缓释微球的方法，其特征在于以下(a)至(e)任一项：

(a)该方法包括以下步骤：

(1)用选自二氯甲烷、甲醇、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰酯酸中的一种或多种的溶剂，将噻吩诺啡或其盐和药用高分子辅料溶解，其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分比为1～40％，该有机相加入HLB＝4～6.5的非离子型乳化剂，该乳化剂用量为有机相的0.01～15％(w/v)；

(2)用选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙稀酸钠、聚丙稀酸钠、O-羧甲基纤维素钠水溶液中的一种或多种配制连续水相，其中它们在水相中的重量百分数为0.01～15％；

(3)将分散相(步骤(1)的有机相)慢慢注入到连续相(步骤(2)的水相)中，充分乳化后继续搅拌一段时间使微球固化，然后停止搅拌，通过离心等方法分离微球，用水洗涤微球，减压真空干燥，即得长效缓释微球，

(b)该方法包括以下步骤：

(1)用选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的一种或多种有机溶剂溶解药用高分子辅料和活性药物，形成内油相，其中高分子材料在有机相中的重量体积百分数为1～60％；

(2)用选自液体石蜡、矿物油、植物油(如豆油、芝麻油、棉油、花生油等)、动物油(如鲸油)等的一种或多种形成外油相，该外油相中加入HLB值最好为3～8的乳化剂(例如但不限于单硬脂酸甘油酯、月桂酸丙二酯、司盘等的一种或多种)；

(3)在搅拌条件下，将含有活性药物和药用高分子辅料的内油相加入到含有一定浓度表面活性剂的外油相中，充分乳化后继续搅拌一段时间使微球固化，然后停止搅拌，通过离心等方法分离微球，用可溶解外油相的有机溶剂洗涤微球，减压真空干燥，即得长效缓释微球，

(c)该方法包括以下步骤：

(1)用选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的一种或多种有机溶剂溶解药用高分子辅料和活性药物，形成内油相，其中药用高分子辅料在有机相中的重量体积百分数为1～60％；

(2)用选自液体石蜡，矿物油、植物油(如豆油、芝麻油、棉油、花生油等)、动物油(如鲸油)等的一种或多种形成外油相，该外油相中加入HLB值最好为3～8的乳化剂(例如但不限于单硬脂酸甘油酯、月桂酸丙二酯、司盘等的一种或多种)；

(3)在搅拌条件下，将含有活性药物和药用高分子辅料的内油相加入到含有一定浓度表面活性剂的外油相中，充分乳化后，加入一种对聚合物不溶的液体(例如但不限于环己烷、正己烷等的一种或多种)使微球固化，然后停止搅拌，通过过滤、离心等方法分离微球，用可溶解外油相的有机溶剂洗涤微球，减压真空干燥，即得长效缓释微球。

(d)该方法包括以下步骤：用选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等与水互溶和部分互溶的一种或多种有机溶剂溶解药用高分子辅料和活性药物，搅拌充分溶解后，过滤、喷雾干燥，即得长效缓释微球，

(e)该方法包括以下步骤：用选自CO₂、水、丙烷、苯、甲醇、乙醇、乙烷、乙烯和戊烷等的一种或多种超临界体系产生超临界气体杭溶剂过程，使溶解了药用高分子辅料和活性药物的有机溶剂发生膨胀，其内聚能显著下降，溶解能力降低，使有机溶剂中溶解的化合物呈过饱和状态，从而形成长效缓释微球。

10.权利要求1至7任一项的长效缓释微球的用途，其特征在是：

在制备用于戒毒的药物中的用途；

在制备预防或治疗吸食海洛因、吗啡、度冷丁、双氢埃托啡、美沙酮、异美沙酮、阿法罗定、可卡因、婴莱杆浓缩物、芬太尼、阿片、尼可待因、醋氢可待因、婴粟壳、蒂巴因、可待因、左美沙芬、乙基吗啡、右丙氧芬、福尔可定等以及精神药品利他林、安钠咖、去氧麻黄碱、安非他明、羟芬胺或异戊巴比妥使用者的药物中的用途；或

在制备预防或治疗吸食海洛因、吗啡、度冷丁、双氢埃托啡、美沙酮、异美沙酮、阿法罗定、可卡因、婴莱杆浓缩物、芬太尼、阿片、尼可待因、醋氢可待因、婴粟壳、蒂巴因、可待因、左美沙芬、乙基吗啡、右丙氧芬、福尔可定等以及精神药品利他林、安钠咖、去氧麻黄碱、安非他明、羟芬胺或异戊巴比妥使用者脱毒后复吸的药物中的用途。